疾患概要
QT延長症候群-8（LQT8）は染色体12p13上のCACNA1C遺伝子（114205）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。
CACNA1C遺伝子の変異は、ブルガダ症候群（BRGDA3；611875）およびティモシー症候群（TS；601005）の原因ともなる。
先天性QT延長症候群は心電図上、QT間隔の延長と多型性心室性不整脈（torsade de pointes）を特徴とする。これらの不整脈は、再発性の失神、てんかん発作、突然死を引き起こすことがある(Jongbloed et al., 1999)。
遺伝的不均一性
LQTSの主要な型と関連遺伝子
LQT1：KCNQ1遺伝子の変異による（607542）。
LQT2：KCNH2遺伝子の変異による（152427）。
LQT3：SCN5A遺伝子の変異による（600163）。
LQT4：ANK2遺伝子の変異による（106410）。
LQT5：KCNE1遺伝子の変異による（176261）。
LQT6：KCNE2遺伝子の変異による（603796）。
LQT7（Andersen心不全性周期性麻痺）：KCNJ2遺伝子の変異による（600681）。
LQT8：CACNA1C遺伝子の変異による（114205）。
LQT9：CAV3遺伝子の変異による（601253）。
LQT10：SCN4B遺伝子の変異による（608256）。
LQT11：AKAP9遺伝子の変異による（604001）。
LQT12：SNTA1遺伝子の変異による（601017）。
LQT13：KCNJ5遺伝子の変異による（600734）。
LQT14：CALM1遺伝子の変異による（114180）。
LQT15：CALM2遺伝子の変異による（114182）。
LQT16：CALM3遺伝子の変異による（114183）。
遺伝的多様性
LQTS患者の約10％は、1つのイオンチャネル遺伝子に変異が同定された後、同じ遺伝子または別のイオンチャネル遺伝子に2番目の変異を持っていることがTester et al.（2005）によって報告されています。これはLQTSの遺伝的複雑さを示しており、診断と治療において個々の患者の遺伝的プロファイルを考慮することの重要性を強調しています。
臨床的重要性
LQTSの診断と管理には、家族歴、臨床症状、心電図所見、および遺伝子検査が重要です。遺伝子変異の同定は、リスク評価、治療戦略の策定、および家族メンバーへの遺伝カウンセリングに役立ちます。また、複数の遺伝子変異を持つ患者は、治療において特別な注意を要する場合があります。
臨床的特徴
死戦期呼吸事象を呈し、既往歴には13歳からの驚愕誘発性および運動誘発性の失神が含まれていました。心電図でQTc間隔が498msに延長していることが確認され、除細動器が植え込まれました。この女性の母方の叔母の1人は44歳で心停止を起こし、神経学的に重大な損傷を受けました。また、別の母方の叔母は乳児期に原因不明で死亡し、もう1人の母方の叔母は妊娠中に失神しました（QTc=479ms）。本人の娘は8歳から予防的β遮断療法を受けていました（QTc=450ms）。無症状の母親はQTcが486msに延長していました。また、無症状の母方の叔父の心電図は洞性徐脈、早期再分極、QTc 454msを示していました。
第2の家族では、15歳の少年がLQT8（QTc 514ms）と診断されました。この少年の12歳の姉は睡眠中に原因不明の突然死を遂げています。彼の母親、母方の祖母、母方の大叔父、および母方の大叔母はすべて、小児期に失神の既往がありました。
福山ら（2014）は、日本人5家系7人のLQT8患者を報告し、プロバンドのQTc延長は420msから597msであったと報告しました。
Gardnerら（2019）は、LQT8を有する5世代にわたるヨーロッパ人家族の罹患者を報告しました。この家系の表現型は非常に多様であり、心電図上の無症候性QT間隔延長から前駆症状、失神、心室細動、突然死のエピソードまで様々でした。QT延長は機能的心臓病学との一貫性のない相関を示しました。
これらの研究は、QT延長症候群とCACNA1C遺伝子の変異との関連性を示しており、疾患の家族内発症の可能性や症状の多様性を浮き彫りにしています。
遺伝
Boczekら（2013年）の研究
研究内容：LQT8の伝播パターンについての家族研究。
結果：LQT8の伝播が常染色体優性遺伝と一致することを確認。これは、症状を示す個体が変異遺伝子の単一コピーを持っていれば発症する可能性があることを意味します。
Gardnerら（2019年）の研究
研究内容：5世代にわたる家族でのLQT8の遺伝的調査。
結果：LQT8の伝播が不完全浸透性を伴う常染色体優性遺伝と一致することを確認。不完全浸透性は、遺伝子変異を持つ個体が必ずしも症状を示さないことを意味します。
常染色体優性遺伝の意味
変異遺伝子の単一コピー：変異遺伝子の単一コピー（片方の親から受け継がれた場合）で症状が現れる可能性があります。
家族内の発症：親が症状を持つ場合、子供に症状が現れる確率は50％になります。
不完全浸透性の意味
症状の不一致：変異遺伝子を持っていても、すべての個体で症状が現れるわけではありません。
遺伝的リスクの評価：家族歴が症状の発症リスクを完全に予測するわけではないため、遺伝的リスクの評価が複雑になります。
これらの研究は、LQT8の遺伝的特徴とリスク評価における複雑さを浮き彫りにしています。遺伝カウンセリングや遺伝子検査は、LQT8を含む遺伝性心疾患の管理において重要な役割を果たします。
分子遺伝学
Antzelevitchらが2007年に行った研究では、ブルガダ症候群と診断された82人の患者（プロバンド：発端者）を対象に、16の異なるイオンチャネル遺伝子の変異をスクリーニングしました。この研究では、特に2人のブルガダ症候群の患者が注目されました。これらの患者（BRGDA3と参照される）は、心電図でQTc間隔が360ミリ秒以下と異常に短いことが示されました。QTc間隔は、心電図で心室が収縮してから完全にリセットされるまでの時間を表し、この間隔が短いと心臓のリズム障害が生じるリスクがあります。
この研究において、AntzelevitchらはCACNA1C遺伝子にヘテロ接合の変異を同定しました。この遺伝子は、心筋細胞のカルシウムチャネルをコードしており、これらのチャネルの機能不全は心臓の電気的活動に影響を与えることが知られています。特に、CACNA1C遺伝子の変異は、心室のリポーライゼーション過程に影響を与え、ブルガダ症候群のような心臓リズム障害を引き起こす可能性があります。
この発見は、ブルガダ症候群の診断や治療において重要な意味を持ちます。遺伝的要因の理解は、リスク評価や遺伝カウンセリングに役立ち、個々の患者に対する治療戦略を導くための重要な情報を提供します。また、このような遺伝子の変異を明らかにすることで、将来的な治療薬の開発にも繋がる可能性があります。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
