疾患概要
Deafness, autosomal recessive 2 常染色体劣性難聴2 600060 AR 3
常染色体劣性非症候性難聴-2（DFNB2）は、染色体11q13に位置するミオシンVIIA遺伝子（MYO7A；276903）のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性難聴です。この症状は、遺伝子の両方のコピーに変異がある場合にのみ発症し、非症候性（他の明確な症状を伴わない）難聴として特徴づけられます。数字記号（#）の使用は、特定の遺伝子変異に基づく複数の関連する疾患や症候群が存在することを示すために用いられます。
DFNB2は、同じMYO7A遺伝子に関連するが遺伝のパターンが異なる2つの疾患、常染色体優性難聴-11（DFNA11；601317）およびアッシャー症候群IB型（USH1B；276900）と密接に関連しています。DFNA11は常染色体優性の遺伝パターンを示し、MYO7A遺伝子の変異した1つのコピーがあるだけで難聴を引き起こします。一方で、アッシャー症候群IB型は、DFNB2と同じくMYO7A遺伝子の変異に起因しますが、難聴に加えて進行性の網膜色素変性症を特徴とする、より複雑な臨床像を示します。
これらの疾患は、MYO7A遺伝子の異なる変異が異なる臨床的表現を引き起こす対立遺伝子疾患の例として挙げられます。MYO7A遺伝子は内耳および網膜の機能に重要であり、その変異は聴覚と視覚の両方に影響を与える可能性があります。遺伝性難聴とアッシャー症候群の診断と治療においては、これらの遺伝的関連性の理解が重要です。
MYO7A遺伝子の変異は、非症候性難聴を引き起こす原因として特定されており、この遺伝子に関連する2つの異なる形式の遺伝性難聴、DFNA11とDFNB2があります。
DFNA11は、常染色体優性の遺伝パターンを持ち、MYO7A遺伝子の変異した1つのコピーが存在するだけで難聴を発症します。この難聴の形態は、小児期や言語習得後に始まり、時間が経つにつれて徐々に悪化します。DFNA11を引き起こす変異は主に、ミオシンVIIAタンパク質のアミノ酸の一つを変更し、その結果として機能しない異常なタンパク質が生じることにあります。この変異によって、内耳の定位繊毛の成長と組織が破壊され、難聴が引き起こされると考えられています。
DFNB2は、常染色体劣性の遺伝パターンを持ち、MYO7A遺伝子の両方のコピーが変異している必要があります。このタイプの難聴は、言語習得前または言語習得後に始まることがあります。DFNB2は元々非症候性難聴と考えられていましたが、一部の患者が後に網膜色素変性症を発症したため、アッシャー症候群（視覚障害を含む）の可能性が指摘されています。しかし、DFNB2と診断された患者の中には網膜色素変性症を発症しないケースもあり、これはMYO7A遺伝子の異なる変異が原因である可能性が示唆されています。
DFNB2の変異はミオシンVIIAの構造と機能を変化させますが、タンパク質の機能を完全には排除しない可能性があります。特に、網膜での視覚維持には十分な機能を保持している可能性がありますが、内耳での聴覚維持には不十分であると考えられています。
これらの遺伝子変異によって引き起こされる難聴の理解は、遺伝性聴覚障害の診断と治療において重要です。これらの知見は、特定の遺伝子変異に基づく個別化された治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
臨床的特徴
Riazuddinらの2008年の報告では、パキスタン人の血族において非症候性感音難聴が見られ、前庭や網膜の異常は認められなかったことが特徴です。
Hildebrandらは2010年に、イラン人の両親から生まれた3兄妹で見られる常染色体劣性非症候性難聴-2を報告しました。これらの患者は生後7ヶ月から7歳の間に難聴が発症し、聴力学的検査ではすべての周波数で難聴が確認されましたが、低音域の聴力障害は比較的少なかった。前庭機能は正常であり、網膜色素変性症は除外されました。特に一人の患者では発症が遅く、障害の程度が軽いことから、遺伝的修飾因子の存在が示唆されました。
Zinaらによる2001年の研究では、GuilfordらとWeilらによって以前報告された家族を再評価し、進行性の難聴に加えて軽度の網膜変性を発症した患者が5人いることが確認されました。網膜ジストロフィーに一致する棘状色素変化が1人の患者で観察され、他の未罹患家族でも網膜色素変性症が見られました。7人の患者では前庭機能に異常がありました。このチュニジア人家族の一部はアッシャー症候群IB型と一致する特徴を持っており、これは他の因子が表現型の発現を調節している可能性を示唆しています。これらの報告は、非症候性感音難聴が複雑な遺伝的背景を持ち、臨床的特徴が様々であることを示しています。
マッピング
Guilfordらによる1994年の研究では、連鎖解析を通じてこの家族における難聴の遺伝子座が特定されました。最大ロッドスコア10.63という高い値がマーカーD11S527で観察され、これは難聴がこの染色体位置に強く連鎖していることを示します。ロッドスコアは、ある遺伝子マーカーが特定の遺伝的状態とどの程度連鎖しているかを定量化するために使用される統計値です。高いロッドスコアは、マーカーと疾患の遺伝子座が近くに位置する強い証拠です。
この研究ではさらに、ホモ接合性マッピングを用いて遺伝子座をより正確に特定し、嗅覚マーカータンパク質遺伝子（OMP; 164340）を含む約6cMの区間に絞り込みました。OMP遺伝子は、嗅覚系の機能に関与することが知られており、そのマウスホモログはマウスの常染色体劣性難聴を引き起こすshaker-1遺伝子と緊密に連結しています。この情報から、チュニジアの家族に見られる難聴は、マウスのshaker-1突然変異のヒトホモログである可能性が示唆されました。
このようなマッピング研究は、特定の遺伝的条件の分子的基盤を理解する上で非常に重要です。それは、遺伝性難聴のような疾患に対する将来的な治療法や介入戦略の開発に向けた第一歩となります。
分子遺伝学
各研究の概要は以下の通りです。
Guilfordら(1994)による研究: この研究では、チュニジア人家族の難聴罹患者において、MYO7A遺伝子の特定のホモ接合体変異が同定されました。この発見は、MYO7A遺伝子がDFNB2型難聴の原因であることを示唆する最初の証拠の一つでした。
Weilら(1997)による研究: Weilらは、Guilfordらによる初期の発見を拡張し、同じ遺伝子の異なるホモ接合体変異を特定しました。これにより、MYO7A遺伝子の変異が多様であることが示されました。
Liuら(1997)による研究: 2つの中国人家系の難聴罹患者において、MYO7A遺伝子のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異が同定されました。これは、DFNB2型難聴が異なる人口集団においても見られ、MYO7A遺伝子の変異が多様な形態をとることを示しています。
Riazuddinら（2008年）による研究: パキスタンの血縁家族の難聴罹患者において、新たなMYO7A遺伝子のホモ接合体変異が同定されました。この発見は、特定の地域や集団で独自の変異が存在する可能性を示唆しています。
Hildebrandら（2010年）による研究: イラン人の両親から生まれた3人の兄弟姉妹において、MYO7A遺伝子の特定のホモ接合体変異（R395H）が同定されました。この研究は、特定の変異が家族内で共有されることを示しており、遺伝カウンセリングや将来の治療戦略の開発において重要な情報を提供します。
これらの研究は、遺伝性難聴の診断、理解、および治療に貢献する貴重な情報を提供しています。特に、MYO7A遺伝子の変異に関する知見は、DFNB2型難聴の分子基盤を解明し、将来的な治療法の開発に向けた基礎を築いています。
動物モデル
sh1マウスの表現型は、前庭機能障害を伴い、動物が多動、頭突き、旋回といった行動を示すことが特徴です。これは、内耳のバランスを司る前庭系が影響を受けることによります。しかし、sh1マウスはヒトのアッシャー症候群とは異なり、網膜変性を示さないという点で異なります。アッシャー症候群は聴覚障害に加えて進行性の網膜変性を伴う疾患です。
Gibsonらによる1995年の研究では、Myo7a遺伝子に3つの異なる変異が確認され、これらがsh1マウスの聴覚障害に関与していることが報告されました。これらの変異はすべてミオシン頭部をコードする領域に位置しており、これが機能障害の原因となっています。
また、Weilらによる1995年の研究は、ヒトの神経感覚障害性劣性難聴の一つであるDFNB2が、USH1B（アッシャー症候群タイプ1Bと関連する遺伝子領域）と同じ11qの一般領域にマップされていることを発見しました。このことは、sh1に相当するヒトの遺伝子がDFNB2の原因である可能性を示唆しており、ヒトとマウスの聴覚障害研究において重要な橋渡しをしています。
このように、sh1マウスは遺伝子に基づく聴覚障害のメカニズムを理解するための貴重なツールであり、ヒトの聴覚障害疾患の原因や治療法の開発に寄与する可能性を持っています。
疾患の別名
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
