疾患概要
Deafness, autosomal dominant 11 常染色体優性難聴11 601317 AD 3
常染色体優性難聴-11（DFNA11）は、MYO7A遺伝子におけるヘテロ接合体変異により引き起こされる遺伝性難聴の一形態です。この状態は非症候性の進行性神経感覚性難聴として特徴づけられ、主に言語習得後に発症します。これは、患者が既に基本的な言語スキルを習得した後に難聴の症状が現れることを意味します。この進行性の特徴は、聴力の喪失が徐々に悪化していくことを示し、初期には軽度かもしれませんが、時間と共に重度の難聴に進行する可能性があります。
Sunらによる2011年の研究要約では、DFNA11の罹患者の中には、軽度の前庭症状を示すケースもあることが指摘されています。前庭症状は、バランスや身体の位置感覚に関連する症状であり、内耳にある前庭系が関与しています。これらの症状は、めまい、バランスの問題、または不安定感として現れることがあります。
DFNA11の患者における軽度の前庭症状の報告は、難聴が唯一の症状ではないことを示唆しています。これは、MYO7A遺伝子の変異が内耳の聴覚機能だけでなく、前庭機能にも影響を与える可能性があることを意味します。しかし、DFNA11は主に非症候性難聴として分類され、その診断と管理は聴覚損失の進行を緩和し、患者の生活の質を向上させることに焦点を当てています。
このような遺伝性難聴の理解と認識は、適切な医療介入、サポート、そして場合によっては遺伝カウンセリングによって、患者とその家族に有益な情報と支援を提供することができます。
MYO7A遺伝子の変異は、非症候性難聴を引き起こす原因として特定されており、この遺伝子に関連する2つの異なる形式の遺伝性難聴、DFNA11とDFNB2があります。
DFNA11は、常染色体優性の遺伝パターンを持ち、MYO7A遺伝子の変異した1つのコピーが存在するだけで難聴を発症します。この難聴の形態は、小児期や言語習得後に始まり、時間が経つにつれて徐々に悪化します。DFNA11を引き起こす変異は主に、ミオシンVIIAタンパク質のアミノ酸の一つを変更し、その結果として機能しない異常なタンパク質が生じることにあります。この変異によって、内耳の定位繊毛の成長と組織が破壊され、難聴が引き起こされると考えられています。
DFNB2は、常染色体劣性の遺伝パターンを持ち、MYO7A遺伝子の両方のコピーが変異している必要があります。このタイプの難聴は、言語習得前または言語習得後に始まることがあります。DFNB2は元々非症候性難聴と考えられていましたが、一部の患者が後に網膜色素変性症を発症したため、アッシャー症候群（視覚障害を含む）の可能性が指摘されています。しかし、DFNB2と診断された患者の中には網膜色素変性症を発症しないケースもあり、これはMYO7A遺伝子の異なる変異が原因である可能性が示唆されています。
DFNB2の変異はミオシンVIIAの構造と機能を変化させますが、タンパク質の機能を完全には排除しない可能性があります。特に、網膜での視覚維持には十分な機能を保持している可能性がありますが、内耳での聴覚維持には不十分であると考えられています。
これらの遺伝子変異によって引き起こされる難聴の理解は、遺伝性聴覚障害の診断と治療において重要です。これらの知見は、特定の遺伝子変異に基づく個別化された治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
常染色体優性難聴-11（DFNA11）と、常染色体劣性非症候性難聴（DFNB2）及びアッシャー症候群IB型は、MYO7A遺伝子における変異に関連していますが、遺伝のパターンと関連する疾患の症状が異なります。
DFNA11は、染色体11q13上のMYO7A遺伝子におけるヘテロ接合体変異によって引き起こされます。この遺伝子は、ミオシンVIIAタンパク質をコードしており、変異がある場合、細胞における正常な機能が妨げられ、結果として難聴が発生します。DFNA11は常染色体優性遺伝のパターンを持ち、変異した遺伝子の1つのコピーが存在するだけで症状が現れるため、数字記号（#）が使用されています。
一方、DFNB2（600060）とアッシャー症候群IB型（276900）は対立遺伝子疾患であり、これらは常染色体劣性の遺伝パターンを持っています。DFNB2は非症候性難聴を引き起こし、アッシャー症候群IB型は難聴に加えて網膜色素変性症を引き起こします。これらの疾患は、MYO7A遺伝子の両方のコピーに変異が存在する場合にのみ発症します。DFNB2とアッシャー症候群IB型は、同じ遺伝子変異が原因でありながら、表現型においては異なる疾患を示します。これは、変異の特定の性質や追加の遺伝的要因によって影響を受ける可能性があります。
対立遺伝子疾患（Allelic disorders）とは、同じ遺伝子の異なる変異が異なる疾患や症状を引き起こす状況を指します。これは、1つの遺伝子における複数の変異が存在し、それぞれが特定の表現型や疾患の原因となる場合に起こります。対立遺伝子疾患の概念は、単一遺伝子の変異が一つの疾患だけでなく、複数の関連するまたは異なる臨床症状を引き起こすことができるという遺伝学の複雑さを示しています。
例えば、ある遺伝子の特定の変異が一つの症候群を引き起こし、同じ遺伝子の別の変異が全く異なる症状または症候群を引き起こすことがあります。これは、変異がタンパク質の異なる部分に影響を与えるか、またはタンパク質の機能を異なる方法で変化させるために起こり得ます。
対立遺伝子疾患の例としては、上述したDFNB2（非症候性難聴）とアッシャー症候群IB型（難聴と網膜色素変性症）が挙げられます。これらの疾患は、同じMYO7A遺伝子の異なる変異によって引き起こされますが、臨床的には異なる症状を示します。このように、対立遺伝子疾患は遺伝子変異の影響がどのように異なる疾患を引き起こすかを理解する上で重要な概念です。
これらの疾患に関する理解は、遺伝子検査による診断、および将来的な遺伝子療法による治療の可能性を含む、個別化された患者ケアにおいて重要です。遺伝性難聴の研究は、これらの複雑な遺伝的関係を解き明かし、患者にとって最適な管理戦略を開発するために不可欠です。
臨床的特徴
一方、Sunら（2011）は、非症候性言語習得後難聴を持つ2つの大家族（1つは日本人、もう1つは中国人家系）の臨床的特徴を報告しました。1家系の罹患者は20歳から47歳の間に発症し、特に高音域に影響を及ぼす両側性の軽度から重度の対称性難聴を示しました。オージオグラムは平坦または下方傾斜であったことが特徴です。中国人家系の罹患者は、10歳から39歳の間に発症し、主に低音域に影響を及ぼす両側性の軽度から重度の対称性難聴を示しました。この家系のオージオグラムは平坦または上行性でした。どちらの家系も、難聴の発症時に高周波の耳鳴りが生じたが、前庭病変は観察されませんでした。2番目の家族の電気蝸牛検査では内リンパ水腫の所見は認められなかったことから、これらの症状は内耳の特定の機能障害によるものと考えられます。
これらの報告は、常染色体優性非症候性難聴の臨床的特徴について重要な洞察を提供し、言語習得後に進行する難聴のパターン、オージオグラムの特徴、そして前庭症状の欠如など、特定の共通点を浮き彫りにしています。
分子遺伝学
日本人家系の研究では、玉川ら（1996）により、MYO7A遺伝子のエクソン22における9bpのフレーム内欠失が同定されました。この変異を持つ罹患者は、言語習得後に両側性の非症候性感音難聴に罹患し、聴覚障害は全ての周波数で徐々に進行しましたが、前庭障害は軽微であり、網膜色素変性症の証拠はありませんでした（Tamagawa et al., 2002）。
オランダの家系の研究では、Luijendijkら（2004）により、MYO7A遺伝子のasn458-to-ile変異（N458I; 276903.0015）がヘテロ接合体である家族が報告されました。この変異を持つ家族も同様に非症候性感音難聴を示しました。
中国人家系の研究では、Sunら（2011）により、MYO7A遺伝子の異なるヘテロ接合体変異（それぞれD218N, 276903.0019とG671S, 276903.0020）が2家族で同定されました。これらの変異も非症候性感音難聴と関連していることが示されました。
これらの研究は、MYO7A遺伝子の変異が異なる集団において非症候性感音難聴の原因となることを示しており、これらの変異は聴覚障害の分子生物学的基盤の理解を深める上で重要です。MYO7A遺伝子は、特に内耳の毛細胞の機能において重要な役割を果たしており、その変異は聴覚障害の発生に直接関与していると考えられています。このような研究は、遺伝性聴覚障害の診断、治療、予防戦略の開発に貢献する可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
