疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Chronic granulomatous disease, X-linked X連鎖慢性肉芽腫症 306400 XLR 3
X連鎖性慢性肉芽腫性疾患（CGDX）は、X染色体上のp91-phox（CYBB；300481）遺伝子の変異により引き起こされることが示されています。この遺伝子は、ヘミ接合体またはヘテロ接合体の変異を持つことで影響を受けるため、この疾患は特に「番号記号（#）」を用いて記述されています。
この疾患は、生後数ヶ月から数年で発症する原発性免疫不全症として特徴づけられ、患者は再発性の感染症、リンパ節腫脹、炎症性腸疾患、肉芽腫性大腸炎、発熱、皮膚感染症、骨髄炎、膿瘍などの症状を呈します。これらの感染症は主に黄色ブドウ球菌、バークホルデリア・セパシア、セラータ、サルモネラ、マイコバクテリア、真菌などによって引き起こされます。
CGDXの根本的な原因は、食細胞NADPHオキシダーゼ複合体の機能障害にあります。この複合体は、微生物を殺傷するための呼吸バーストに重要な役割を果たします。DHRアッセイによる実験室研究では、PMA刺激に対する活性酸素種の貪食産生障害が示されています。これは、この疾患の患者における免疫応答の欠如を示しています（Dinauerら、2001年およびJohnston、Songら、2014年による要約）。
CYBB遺伝子には650以上の変異があり、これらが慢性肉芽腫性疾患の原因であることが確認されています。慢性肉芽腫性疾患は免疫力の低下により、感染症や炎症が再発しやすい状態を引き起こします。この疾患の約70%はCYBB遺伝子の変異によって引き起こされ、これらの変異はシトクロムb-245β鎖というタンパク質の構成要素（アミノ酸）を変えるか、タンパク質を異常に短くして機能不全を引き起こします。変化したβ鎖のタンパク質は、その機能だけでなく、α鎖のパートナーの機能も低下させます。
これらのサブユニットが欠如すると、NADPHオキシダーゼは適切に組み立てられずに機能せず、食細胞は外敵を殺すための活性酸素を産生することができません。この結果、好中球の活性が調節されず、罹患者は多くの種類の感染症や過剰な炎症にかかりやすくなります。NADPHオキシダーゼの機能不全は、免疫系が正常に働かないため、患者の健康を大きく損なうことにつながります。
慢性肉芽腫性疾患（CGD）は、免疫系がうまく機能しないために細菌や真菌から体を守ることができない、免疫不全の一種です。この病気の人は、細菌や真菌による感染症を繰り返し、体の様々な組織で炎症反応（肉芽腫）が起こり、組織損傷を引き起こすことがあります。CGDの症状は通常、小児期に始まりますが、成人になってから症状が現れる人もいます。
患者は3～4年に一度は重篤な細菌または真菌感染症にかかりやすく、特に肺は感染しやすい部位で、肺炎が一般的な症状です。真菌性肺炎の一種であるマルチ肺炎は、腐敗した有機物とその分解に関わる真菌にさらされた後に起こりやすく、発熱や息切れを引き起こします。皮膚、肝臓、リンパ節なども一般的な感染部位です。
消化管や泌尿生殖器系にも肉芽腫が発生しやすく、腸壁の炎症は腹痛、下痢、血便、吐き気、嘔吐などの症状を引き起こすことがあります。胃に炎症が生じると、食物が腸まで通過できなくなることがあります。また、泌尿生殖器系では腎臓や膀胱に炎症が起こることがあります。
リンパ節や骨髄に炎症が起こると、免疫系がさらに弱くなり、稀に自己免疫疾患を発症することがあります。自己免疫疾患では、免疫系が体の組織や臓器を攻撃します。
治療により、多くの患者は成人期まで生きることができますが、感染症と炎症の繰り返しは患者の平均寿命を短縮させる可能性があります。
遺伝的不均一性
具体的には、以下の遺伝子変異が関与しています。
– NCF1遺伝子（染色体7q11）の変異がCGD1（疾患コード233700）を引き起こします。
– NCF2遺伝子（染色体1q25）の変異がCGD2（疾患コード233710）を引き起こします。
– NCF4遺伝子（染色体22q13）の変異がCGD3（疾患コード613960）を引き起こします。
– CYBA遺伝子（染色体16q24）の変異がCGD4（疾患コード233690）を引き起こします。
– CYBC1遺伝子（染色体17q25）の変異がCGD5（疾患コード618935）を引き起こします。
また、好中球免疫不全症候群（疾患コード608203）という、NADPHオキシダーゼ複合体に関与するRAC2遺伝子（602049）の変異によって引き起こされる類似の症候群も存在します。
これらの疾患は遺伝的に不均一であり、異なる遺伝子の変異がそれぞれ異なるタイプのCGDを引き起こすことになります。Roosらによる2021年の総説では、これらの慢性肉芽腫性疾患における常染色体型の病態について詳しく解説されています。
臨床的特徴
LischnerとMartyn（1975年）は、CGDの男性に見られる脈絡膜病変や海青色の組織球、好酸球性肉芽腫について報告しました。DilworthとMandell（1977年）は、成人男性における重篤な細菌感染症の例を報告し、これらの患者は貪食後にニトロブルーテトラゾリウムの還元や酸素の消費などに失敗しました。これは、顆粒球がスーパーオキシドの生成ができないこと、シトクロムbの欠失が関連していることを示しています。Bohlerら（1986年）は、この疾患がX染色体に局在していることを確認しました。
Johnston（2001年）は、CGDの臨床的特徴を概説し、米国における推定発生率が年間100,000分の1であること、CGDの主な原因がX連鎖性劣性遺伝であることを指摘しました。また、1990年代には感染症の原因菌が変化していることを発見しました。Songら（2014年）は、重篤な再発性肺炎を示した3歳の男児の例を報告し、CGDの診断が確定されました。この少年は造血幹細胞移植を受けて改善しました。また、Zurroら（2018年）は、1歳半から繰り返し肺炎や慢性大腸炎を経験した20歳の男性の事例を報告し、幹細胞移植によって良好な転帰を得ました。これらの事例は、CGDの診断、治療、および遺伝子変異の理解に寄与しています。
バリアント型
Lewらによる1981年の研究では、CGD（慢性肉芽腫症）の「バリアント（非定型）」型を持つ男性について述べられています。この病型は、食細胞膜オキシダーゼの活性化が通常と異なり正常である点で、一般的なCGDとは異なっています。しかし、このオキシダーゼは還元型NADPへの親和性が変化しており、通常の生理的条件下では活性が低下します。患者の母親の顆粒球はスーパーオキシドの産生が低下していることを示し、X連鎖遺伝の証拠を示していますが、父親の顆粒球にはそのような問題は見られませんでした。この患者は皮膚に限局した軽度の感染症しか経験しておらず、重度の全身感染症や内臓感染症の歴史はありません。16歳で血小板減少症を発症し、ステロイド治療が効果を示しました。患者の母親は円板状エリテマトーデスを患っており、これはCGDの保因者と関連することが知られています。
一般に、X連鎖性CGDはシトクロムbが検出されないことが特徴です。しかし、Borregaardらによる1983年の研究では、シトクロムbが陽性であるX連鎖性CGDの家族が報告されました。Curnutteは1988年に、シトクロームbが正常であるがX連鎖遺伝を示す非常にまれなCGDの存在を示唆しました。この症例についての報告は、似た臨床像を持つ他の症例と共に、これらが遺伝的に関連するバリアントである可能性を示唆しています。
Clarkらの1989年の研究では、シトクロムbのβサブユニットの欠損によるX連鎖性のシトクロムb陰性型CGDが、CGDの約51％を占めると結論付けました。CGDの別の5％は、X連鎖性シトクロムb陽性型であり、これはシトクロムb陰性型とは異なり、突然変異によって機能的には欠陥があるものの、検出可能なシトクロムが保存されています。この種のまれなシトクロムb陽性のX連鎖型CGDについては、AmentとOchs（1973）およびOkamuraら（1988）によっても報告されています。
Bolscherらによる1991年の分類では、好中球の呼吸バースト活性が認められない、チトクロムb(558)が存在しないCGD症例を「古典型」としています。一方で、好中球にバースト活性が残存し、チトクロムb(558)も残存している症例を「バリアント型」としています。これらの症例は、シトクロムb陽性のX連鎖性CGDとしても知られています。
X連鎖性慢性肉芽腫病（CGD）の女性保因者
MacFarlaneらによる1967年の研究では、CGDを持つ子供の母親が頚部の慢性皮膚炎（Jessner良性リンパ球浸潤）と貪食能の部分的な欠損を有しており、これらの特徴が息子と質的に同一であることが示されました。
1970年と1981年のThompson、Soothill、およびKragballeらの研究では、X連鎖性CGDの女性保因者において、皮膚エリテマトーデス（円板状エリテマトーデス）と再発性口内炎の発生率が増加していることが示されました。スーパーオキシドの産生減少と臨床疾患の発現との間に密接な関連がありました。
1983年のFinlayらの研究では、CGDヘテロ接合体（X連鎖性CGDの女性保因者）における光照射部位での持続性発疹が、特有の症状であることが示唆されました。この研究では、患者の母親と姉妹でこの変化が観察され、これは皮膚SLE（全身性エリテマトーデス）やJessner良性リンパ球浸潤と類似していることが指摘されました。この発見は、遺伝カウンセリングや出生前診断に有用な情報を提供するとされました。
この研究群は、X連鎖性CGDの女性保因者に特有の皮膚症状が存在し、これらが遺伝的な特徴と関連していることを示しています。これらの知見は、遺伝的カウンセリングや疾患の診断、予防策の検討に役立つ重要な情報を提供しています。
マッピング
バーナーたち（1986年）は、クローン化された多型DNAプローブを使用して、CGDをX染色体のXp21.2-p21.1領域にマッピングし、この疾患がDMDに近接していることを示しました。彼らの研究は、Xgとの連鎖を示す以前の研究とは矛盾しますが、フランケたちが報告したXp21の中間部欠失を持つ少年の研究結果と一致します。これらの結果は、これらの疾患がX染色体上で物理的に近接していることを示唆し、その遺伝的背景に関する新たな洞察を提供します。
頻度
保因者率を計算してみよう
常染色体劣性遺伝の場合
慢性肉芽腫性疾患が世界中で20万人から25万人に1人の割合で発症するとすると、この疾患の発生率はそれぞれ \(5 \times 10^{-6}\)（20万人に1人の場合）から \(4 \times 10^{-6}\)（25万人に1人の場合）です。慢性肉芽腫性疾患がもし常染色体劣性遺伝の場合、保因者率は発症率の平方根で求めることができます。
ハーディーワインバーグの法則を用いて常染色体劣性遺伝の場合の保因者率を再計算しましょう。ハーディーワインバーグの平衡では、遺伝子頻度は次世代にわたって一定であり、遺伝子プール内の遺伝子型の頻度は \(p^2\)、\(2pq\)、\(q^2\) の形式で表されます。ここで、\(p\) は優性遺伝子の頻度、\(q\) は劣性遺伝子の頻度です。そして、\(p + q = 1\) となります。
疾患が常染色体劣性で、その発症率が \(q^2\) に相当すると考えられます。したがって、\(q^2 = 5 \times 10^{-6}\) から \(4 \times 10^{-6}\) の範囲で、\(q\)（劣性遺伝子の頻度）を求めることができます。
例えば、\(q^2 = 4 \times 10^{-6}\) から計算すると、\(q = \sqrt{4 \times 10^{-6}} = 2 \times 10^{-3}\) です。
次に、保因者率を計算するには、\(2pq\) の形式を使用しますが、\(p + q = 1\) であるため、\(p\) は \(1 – q\) となります。したがって、\(q = 2 \times 10^{-3}\) の場合、\(p\) は \(1 – 2 \times 10^{-3} = 0.998\) です。
保因者率 \(2pq\) は、\(2 \times 0.998 \times 2 \times 10^{-3} = 3.996 \times 10^{-3}\)、つまり約 \(4000人に1人\) となります。
これにより、私が前述した計算は誤っており、ハーディーワインバーグの法則に基づく正しい保因者率は、常染色体劣性遺伝の場合、約4000人に1人という結果になります。ご指摘ありがとうございます。
X連鎖遺伝の場合
X連鎖劣性遺伝病の場合、男性はX染色体上の劣性遺伝子を1つだけ持つため、その遺伝子が病気を引き起こす型であれば発症します。女性はX染色体を2つ持っているため、両方に病気を引き起こす遺伝子がないと発症しませんが、片方に持っている場合は保因者となります。
男性の発症率が \(5 \times 10^{-6}\) から \(4 \times 10^{-6}\) の範囲であるとすると、この値は男性の発症率に直接相当します。X連鎖劣性遺伝の場合、女性の保因者率は男性の発症率と同じになります（女性が2倍のX染色体を持っているため、その一方が病気を引き起こす遺伝子である確率）。
従って、X連鎖劣性遺伝病の場合の女性の保因者率は、\(5 \times 10^{-6}\) から \(4 \times 10^{-6}\)、つまり200万人から250万人に1人の男性が発症する場合、女性の保因者率も同じく200万人から250万人に1人となります。
ただし、この計算では全ての女性が発症しないと仮定しており、実際には保因者の女性の一部が症状を示す場合もあることに注意してください。また、これはあくまで平均的な計算であり、実際の保因者率は地域や集団によって異なる可能性があります。
原因
CYBA、CYBB、NCF1、NCF2、およびNCF4の遺伝子に生じる変異は、ほとんど機能しないタンパク質が産生されるか、または全くタンパク質が産生されないことにつながります。これにより、NADPHオキシダーゼの組み立てや機能が妨げられ、食細胞は外敵を殺すことができず、好中球の活性が適切に調節されなくなります。結果として、患者は様々な感染症や過剰な炎症に対して脆弱になります。
CGDは5つの異なるタイプに分類され、それぞれ異なる遺伝子の変異によって特徴づけられます。遺伝子の変異によって完全に機能しないタンパク質が産生される場合は「0」と指定され、例えばCYBB遺伝子の機能的なβ鎖を持たない変異はCYBB0と呼ばれます。一方、産生されるタンパク質の量が減少する変異は、「-」で表されます。これらの変異は、NADPHオキシダーゼの正常な集合や機能を妨げるため、CGDを引き起こします。
一部のCGD患者では、これらの遺伝子に変異が見つからない場合があります。このような場合、疾患の原因は不明とされます。CGDの治療と管理は、感染予防と適切な感染症の治療に重点を置いています。
治療・臨床管理
Ishibashiらによる2001年の研究では、CYBB遺伝子のサイレント変異を持つ患者の好中球で、IFN-γに依存的なスーパーオキシド産生の増加が確認されました。これは、IFN-γが骨髄系前駆細胞におけるCYBB遺伝子転写産物の異常なスプライシングを部分的に補正することを示唆しています。
Hoらによる1996年の研究では、X連鎖性CGD患者における骨髄移植（BMT）の成功例が報告されています。この患者は生後16ヶ月のオーストラリア原住民の男児で、HLAが同一の兄がドナーでした。
Horwitzらは2001年に、非血清除去療法の後にHLAが同一の兄弟姉妹からの末梢血幹細胞を移植し、CGDの男性患者10人を治療した結果を報告しました。この治療は移植片対宿主病（GVHD）のリスクを低減し、成功した場合には既存の肉芽腫性病変が消失することが示されました。
Lieseらによる2000年の研究では、抗生物質と抗真菌剤の長期予防がCGD患者の予後に及ぼす影響が評価されました。特に、TMP-SMXによる予防投与が重症感染症の発生率を有意に減少させたことが示されています。
最後に、Gallinらは2003年のプラセボ対照試験で、イトラコナゾールが慢性肉芽腫性疾患における真菌感染症の予防に有効であることを示しました。しかし、この試験の実施には10年間という長い期間が必要であり、希少疾患の新しい治療法の臨床試験における課題が指摘されています。
遺伝子治療
Porterら（1993年）は、レトロウイルスを用いてgp91-phoxの発現を促し、X連鎖性慢性肉芽腫症（CGD）を持つ3人の患者から得られたB細胞株におけるNADPHオキシダーゼの活性を機能的に再構築しました。このプロセスで、グリコシル化されたタンパク質は膜に結合し、プロテインキナーゼCを介して適切に活性化された再構築されたオキシダーゼが得られました。
Ezekowitz（2001年）は、骨髄から幹細胞を精製し操作する技術（Orkin, 2000による）が体細胞遺伝子治療への新たなアプローチを提供する可能性があると提案しました。単一遺伝子の欠損を持つ自己幹細胞を体外で修復し、その後患者に戻して、特定の臓器に選択的に組み込むことが可能になるかもしれないと考えられました。
Ottら（2006年）は、X連鎖性CGDの2人の血縁関係のない患者において、骨髄抑制後にp91-phox遺伝子を発現させる単一ストランドガンマレトロウイルスベクターを用いた遺伝子治療で成功を収めました。この治療により、遺伝子改変された細胞は主に骨髄で検出され、移植後21日で確認され、両患者とも1年以上の臨床的改善が持続しました。レトロウイルスの集積部位の解析では、PRドメインを含むジンクフィンガー遺伝子MDS1-EVI1またはPRDM16、あるいはSETBP1遺伝子の近くに活性化挿入が集中しており、これが遺伝子改変された骨髄造血の3〜4倍の拡大と長期造血の制御に影響を与えていたことが示されました。
病因
CGD患者における研究では、BaehnerとNathan（1967）によって白血球の酸化酵素の欠損が示されました。この欠損により、白血球はニトロブルーテトラゾリウムを還元することができず、貪食中の酸素消費の増加も示すことができませんでした。また、BaehnerとKarnovsky（1968）はCGD患者の多形核白血球において還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドオキシダーゼの欠損を確認しました。Quieら（1967）は、CGD患者の多形核白血球が細菌活性が低下していることを認めました。
Curnutteら（1974）は、CGD患者2人（Babior, 1974にも報告）において、スーパーオキシドの産生が低下していることを発見しました。X連鎖型CGD患者の研究では、細胞が検出可能なスーパーオキシドを産生しないことが見られましたが、これは阻害剤によるものではありませんでした。また、ある患者の母親からのサンプルではスーパーオキシドの産生が減少していましたが、別の母親のサンプルでは正常でした。HohnとLehrer（1974）は、X連鎖型CGDの根本的な欠陥としてNADPHオキシダーゼの欠損を特定しました。SegalとPeters（1976）はCGD患者の好中球におけるNBT還元を行う細胞膜上のNADH依存性酵素の欠損を証明しました。McPhailら（1977）はCGDにおけるNADPHオキシダーゼ活性の欠損に関する証拠を提示し、この欠損は酵素の活性化不全によるものであることを示唆しました。
Segalら（1978）は、CGD患者の好中球において、新たに発見されたヘム含有シトクロムb（-245）の欠損を証明しました。彼らは、貪食による酸素代謝のバーストは、細菌を殺す過程に関与しており、細胞にエネルギーを供給するためではないと指摘しました。CGDの好中球は、特にカタラーゼを含む細菌を殺すことができないことが確認されました。このシトクロムbの欠損は、小胞体のシトクロムP450やミトコンドリアのシトクロム酸化酵素とは無関係であるとされています。
X連鎖型および常染色体型のCGDのバリアントにおいて、食細胞はオキシダーゼ系のすべての刺激に対して反応するわけではなく、特定の刺激にのみ反応することが報告されています。CGDの原因となる活性化システムの欠陥には、スーパーオキシドや過酸化水素を生成する複合オキシダーゼシステムの構成要素の欠如や不具合が含まれます。CGDの遺伝的欠陥は、呼吸バースト中の電子伝達に関与する単一の酵素ではなく、複数のレベルで発生する酵素系の問題であることが指摘されています。この問題には、細胞膜の刺激、呼吸バーストの機械の膜結合成分の付着、細胞骨格による細胞膜または細胞質成分の動きの制御、シトクロムb（-245）を還元する一つ以上の酵素の
機能障害などが含まれます。
細胞遺伝学
この文脈での「非相同組換え」とは、DNAの断片が類似性のない異なる位置に組み込まれる遺伝子組換えの一形態を指します。CYBB遺伝子は、体の免疫系における重要な役割を担う遺伝子であり、その異常は慢性肉芽腫症という免疫系の病気につながる可能性があります。LINE-1エレメントは、ヒトゲノム内で広く見られる移動可能な遺伝子要素で、ゲノムの構造や機能に影響を与えることがあります。この研究は、遺伝子の構造変化が病気の原因となり得る具体的な例を示しており、遺伝学的な病態メカニズムの理解に貢献しています。
分子遺伝学
1994年、Roosは慢性肉芽腫症（CGD）の4つの遺伝的形態についてのレビューを発表しました。その後、Crossら（1996年）とHeyworthら（1997年）はCYBB遺伝子の変異に関する包括的なリストを更新し、それぞれ123の変異と新たに同定された64の変異を報告しました。
Arigaらの1998年の研究では、CGDの散発例が非常に少なく、新しい突然変異を受け継いだ母親の割合が高いことが明らかにされました。これは、CGDの突然変異が主に男性配偶子から発生することを示唆しています。
Patinoらは1999年に、コロンビアとブラジルで発生したCGDの家系の分子的特徴を報告しました。7つの家系のうち6つでは母親が保因者であり、1つの家系では突然変異がde novo（新規）であることが明らかにされました。
2000年、石橋らは日本のCGD患者195家系229人の統計解析を行い、男女比、発症率、平均余命などの詳細な情報を提供しました。また、日本における網膜色素変性を合併したCGD患者やマクロード症候群を合併したX-CGDの事例についても報告しました。これらの研究は、CGDおよび関連する遺伝的変異に対する理解を深めるのに貢献しています。
動物モデル
Deffertらによる2014年の研究では、慢性肉芽腫病（CGD）におけるマイコバクテリア感染症の例を調査し、その大部分がM. bovis bacillus Calmette-Guérin（BCG）によるものであることを明らかにしました。彼らは、Ncf1遺伝子やCybb遺伝子に欠損を持つ3種類のCGDモデルマウスを用いてBCG感染の影響を調査しました。これらのモデルマウスは、BCG感染に対して高い感受性を示し、重篤な体重減少、出血性肺炎、および高い死亡率などの症状が観察されました。CGDマウスでは、サイトカインや好中球の化学誘引物質の急激な増加が見られ、肉芽腫の形成が抑制され、感染の重症度が増大することが確認されました。これらの結果から、NADPHオキシダーゼの欠損がBCG感染に対する重症度の増加に寄与することが示唆されています。
歴史
Densenらによる1981年の研究では、8人の兄弟のうち4人がCGDと診断され、これらの患者はすべてKell(Kx)陰性の好中球を持っていました。残りの4人は健康で、NBT検査も正常でしたが、健康な兄弟の1人もKx陰性の好中球を持っていましたが、その機能は正常でした。Densenらは、CGDとKxは密接に関連しているが、異なる遺伝子によってコードされていると結論付けました。Xk遺伝子座とXg遺伝子座が密接に連鎖していることも証明されました。CGDとMcLeod症候群の共存は、XkとCGDという非常に密接に連結した2つの遺伝子の欠失によるものであり、顆粒球が赤血球Kx抗原を欠如していることが確認されました。以前に白血球でKxが検出されたのは、Kx非特異性の抗白血球抗体による検査血清の汚染が原因である可能性があります。
Gallinによる1988年の研究では、常染色体優性遺伝による小児慢性肉芽腫性疾患が観察されました。
疾患の別名
CYTOCHROME b-NEGATIVE GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, X-LINKED
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE, X-LINKED
CYTOCHROME b-POSITIVE GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, X-LINKED, INCLUDED
GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, X-LINKED, VARIANT, INCLUDED
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE, ATYPICAL, INCLUDED
CGD
CYTOCHROME b-陰性化肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
X連鎖性慢性肉芽腫性疾患
CYTOCHROME b-陽性肉芽腫性疾患、慢性、X-連鎖、含む
慢性肉芽腫性疾患、X-連鎖性、バリアント、含まれる
慢性肉芽腫性疾患、非定型、含む
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
