疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Chronic granulomatous disease 4, autosomal recessive 常染色体劣性慢性肉芽腫症4 233690 AR 3
常染色体劣性慢性肉芽腫性疾患-4（CGD4）は、染色体16q24に位置するCYBA遺伝子からコードされるp22-phox蛋白のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって発生します。このため、この病気の記述には番号記号（#）が使用されています。
慢性肉芽腫性疾患（CGD）は、免疫不全を引き起こす遺伝的に異なる病気のグループに属します。この病気では、食細胞（好中球やマクロファージなど）が摂取した微生物を殺す能力が低下しています。この障害は、微生物を殺傷する際に重要な役割を果たす「呼吸バースト」を生成するNADPHオキシダーゼ酵素複合体の複数の欠損によって引き起こされます。
呼吸バーストは、免疫系の細胞が細菌や真菌などの病原体を殺菌する際に起こる過程です。この過程では、細胞内で活性酸素種（ROS）が急速に生成されます。これらの活性酸素種には、過酸化水素（H2O2）や超酸化物（O2–）などがあり、これらが微生物の殺菌に寄与します。NADPHオキシダーゼという酵素複合体がこの反応に重要で、活性化することで酸素を消費しながら活性酸素種を生成します。この反応は免疫細胞が病原体を認識し攻撃する際の重要な防御機構の一つです。慢性肉芽腫性疾患（CGD）では、NADPHオキシダーゼの機能不全により、呼吸バーストが正常に行われず、細菌や真菌の殺菌が困難になります。
慢性肉芽腫性疾患の一般的な表現型や遺伝的不均一性に関しては、X連鎖性CGDを参照してください。CGDはその遺伝形式によって異なる型があり、X連鎖性や常染色体劣性遺伝をする型などが存在します。これらの型は、異なる遺伝子の変異によって特徴づけられますが、すべて共通して食細胞の微生物殺傷機能の障害を原因としています。
CYBA遺伝子には40以上の変異があり、これらが慢性肉芽腫性疾患の一因であることが明らかになっています。この疾患は、免疫力が低下し、感染症や炎症が繰り返し発生するリスクが高まるものです。CYBA遺伝子の変異は全症例の5％未満を占め、これらの変異は主にチトクロームb-245α鎖の構成要素（アミノ酸）の変化や、タンパク質の異常な短縮を引き起こし、機能不全をもたらします。この変化はα鎖の機能低下に留まらず、β鎖との相互作用によるNADPHオキシダーゼ複合体の構築と機能にも影響を与えます。結果として、食細胞は外敵を排除する活性酸素の生成ができず、好中球の活性制御が失われます。この欠損により、患者は多様な感染症や過剰な炎症にかかりやすくなります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
山田ら（2000年）は、様々な細菌やアスペルギルスによる肺炎と骨髄炎を繰り返した、33歳の日本人女性のチトクロームb陰性CGDを報告しました。この女性は33歳で抗真菌薬の腎毒性副作用により腎不全となり、血液透析を受けていました。彼女の両親は親戚同士でした。
Stasiaら（2002年）は、生後1ヵ月から繰り返し細菌感染症と真菌症に苦しんだ5歳の女児の事例を紹介しました。彼女の両親は血縁関係になかったものの、何世代にもわたって自給自足の生活を送る小さな孤立した村に住んでいました。
Teimourianら（2008年）は、血縁関係のないイラン人7家族からの8例のチトクロームb陰性CGDを報告しました。これらの患者は再発性の重症感染症、特に肺炎、リンパ節炎、肝膿瘍、化膿性皮膚炎を経験しており、4例は1歳前に症状が始まっていました。遺伝子解析により、これらの患者全員にCYBA遺伝子のホモ接合性変異または欠失が確認されました（例: 608508.0012）。
生化学的特徴
一方、Parkosら（1989年）は、X連鎖性および常染色体型のチトクロームb陰性CGD患者の好中球では、チトクロームbサブユニット、p22-phoxやp91-phoxのいずれも検出されないことを発見しました。これは、2つのサブユニットの安定した発現が互いに依存していることを意味しており、CGDの病態メカニズムを理解する上で重要な情報を提供しています。
治療・臨床管理
さらに、チトクロームb活性が完全に失われた患者の中でイトラコナゾールも併用された8例では、15.5患者年にわたり真菌感染症を発症した患者はいませんでした。これに対し、抗生物質のみを投与されたすべてのサブタイプの患者では、重症真菌感染症が増加しました。
また、この研究では診断時の年齢、初感染時の年齢、および長期生存率も、患者のサブタイプごとに解析されました。これにより、抗生剤および抗真菌剤の長期予防投与がCGD患者の管理において重要な役割を果たす可能性が示されましたが、その効果は患者の亜型によって異なることが明らかになりました。
分子遺伝学
1990年にDinauerらは、チトクロームb陰性CGDを持つ患者3人からCYBA遺伝子に4つの突然変異（608508.0001から608508.0004まで）を同定しました。これらの患者の中には、1968年にBaehnerとNathanによって報告された症例も含まれています。
2000年、Yamadaらはチトクロームb陰性CGDの女性患者3人に関する変異解析を行い、CYBA遺伝子に2つの新規変異を発見しました。重症の表現型を示した1人の患者はエクソン1にホモ接合性のナンセンス変異（608508.0009）を持っており、軽症の表現型を示した他の2人の患者はエクソン2に同じホモ接合性のミスセンス変異（608508.0010）を共有していました。後者の2人の患者では、p22-phoxの発現と顆粒球の呼吸バースト活性が検出可能であり、軽症の表現型に一致していました。
さらに、Stasiaらは2002年に5歳の女児でCYBA遺伝子の新たな突然変異（608508.0011）を同定しました。この研究は、CYBA遺伝子の突然変異がチトクロームb陰性CGDの発症に関与していることを示すものであり、表現型の重症度に影響を与える可能性があることを示唆しています。
動物モデル
野生型マウスにおける胚内耳の研究では、内リンパ管にCybaの発現が確認され、生後12日目までにその発現が減少したことが示されました。これに基づいて、Nakanoたちは、胚内耳の内リンパにおけるNOX活性が局所的なイオン状態とpHを調節し、炭酸カルシウムの結晶化を促進することで耳小骨の形成を支援する可能性があると提案しました。しかし、彼らはCYBA関連疾患を持つヒトで平衡障害が報告されていない点を指摘しました。
この研究は、CYBA遺伝子の変異が慢性肉芽腫性疾患を引き起こすメカニズムと、その変異が内耳構造の発達にどのように影響するかについての理解を深めるものです。同時に、動物モデルがヒトの疾患の研究においていかに重要であるかを示していますが、ヒトと動物の生理学的差異も考慮する必要があることを示唆しています。
疾患の別名
CGD, AUTOSOMAL RECESSIVE CYTOCHROME b-NEGATIVE
CGD DUE TO DEFICIENCY OF THE ALPHA SUBUNIT OF CYTOCHROME b
CYBA DEFICIENCY
顆粒腫性疾患、慢性、自家再発性、チトクロームb陰性
CGD、自己再発性チトクロームb-陰性
チトクロームbのαサブユニットの欠乏によるCGD
CYBA欠損症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
