疾患概要
Meckel syndrome 4 メッケル症候群4 611134 AR 3 minerva-clinic.or.jp/genetictesting/gene-list/c/cep290/
メッケル症候群4型（MKS4）は、遺伝性の疾患であり、染色体12q21に位置するCEP290遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、細胞内のセントロソームと線毛の形成に重要な役割を果たすタンパク質をコードしており、その機能不全はメッケル症候群の特徴的な表現型につながります。
メッケル症候群は、一連の複雑な臨床症状を特徴とし、その中には多指症、腎臓の発達異常、脳の構造異常などが含まれます。この病態は、線毛の異常が関与する「線毛病」の一種とされています。CEP290遺伝子の変異は、線毛の構造と機能に直接影響を及ぼし、このためメッケル症候群の発症につながると考えられています。
この疾患の診断は、遺伝子検査によりCEP290遺伝子の変異を特定することで確定されます。遺伝子検査は、疾患の診断、リスク評価、および遺伝カウンセリングにおいて重要な役割を果たします。治療に関しては、メッケル症候群は現在のところ根治療法がなく、治療は主に症状の管理と患者の生活の質の向上に焦点を当てた支援的なケアに限られます。
メッケル症候群は、重篤な出生前または周産期致死性の疾患で、常染色体劣性遺伝によって引き起こされます。この病気は、一連の複雑な身体的特徴の組み合わせによって特徴づけられ、その中でも特に腎嚢胞、中枢神経系の発達異常（特に後頭脳症）、肝管形成異常及び嚢胞、軸後多指症が挙げられます。これらの特徴は、メッケル症候群の患者に共通する主要な臨床的表現ですが、病態の範囲と重症度は患者によって大きく異なる場合があります。
メッケル症候群の遺伝的不均一性は、症状の多様性と症状の重症度の差に一部寄与していると考えられています。MKS1遺伝子（249000）の変異は、この症候群の症例の中で最もよく研究されている原因の一つですが、他にも複数の遺伝子が関与していることが知られています。これらの遺伝子の変異は、症状の発現や症状の重症度に影響を与える可能性があり、研究者たちはメッケル症候群の原因となるさまざまな遺伝子の特定と、それらがどのように相互作用してこの病態を引き起こすかを理解するために努力しています。
Baala et al.による2007年の要約では、メッケル症候群の臨床的特徴とその遺伝的背景に関する重要な情報が提供されています。これにより、メッケル症候群に関する知識の基盤が形成され、研究者や臨床医がこの複雑な病態をより深く理解するための出発点となっています。さらなる遺伝子の同定とそれらの機能の解明は、将来的にはより効果的な診断方法や治療戦略の開発に寄与することが期待されます。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
この報告で挙げられたメッケル症候群の特徴は以下の通りです：
●肥大した嚢胞性異形成腎：腎臓が異常に大きくなり、多数の嚢胞（液体や半固体の物質で満たされた袋）を含んでいる状態です。これはメッケル症候群において頻繁に見られる特徴で、腎臓の機能不全につながる可能性があります。
●肝胆管奇形：肝臓の胆管が正常に発達しないことで、肝臓の機能障害や胆汁の流れの障害が生じることがあります。
●後軸性多指症：正常よりも多くの指または趾を持つ状態で、通常は手や足の後軸（身体の後方）に影響を及ぼします。
●巨大な奇形脳を伴う後頭髄膜脳症：脳の異常な大きさや形状、および脳と脊髄を覆う膜の病変が含まれます。これは神経系における重大な異常を示しており、しばしば重篤な発達遅延や神経学的障害を引き起こします。
これらの臨床的特徴は、メッケル症候群が多臓器に影響を及ぼす複雑な病態であることを示しています。超音波検査によって胎児期にこれらの特徴を識別することは、診断を支援し、患者や家族へのカウンセリングにおいて重要な情報を提供することができます。このような詳細な臨床報告は、メッケル症候群の理解を深め、将来的な研究や治療法の開発に役立つ貴重な情報源です。
マッピング
lod scoreは、特定の遺伝子座が特定の遺伝的疾患と連鎖しているかどうかを評価するために使用される統計的測定値です。lod scoreが3以上であれば、連鎖が存在するという強い証拠があると考えられます。したがって、Frankらの研究によって特定された領域は、メッケル症候群に関連する重要な遺伝子または遺伝子群を含んでいる可能性があります。
このようなゲノムワイド解析は、メッケル症候群を含む多くの遺伝的疾患の研究において、疾患関連遺伝子の特定、疾患の分子メカニズムの理解、および将来の治療法の開発に向けた基盤となります。染色体12q21.31-q21.33領域のさらなる研究と分析を通じて、メッケル症候群の原因となる具体的な遺伝子変異が明らかになり、これらの情報が診断、予防、治療戦略の改善に役立つことが期待されます。
分子遺伝学
●CEP290遺伝子とMKSの関連性
Baalaらによる研究は、MKSの新たな遺伝子座を特定するためにゲノムワイド連鎖スキャンを実施し、12番染色体への連鎖を発見しました。ジュベール症候群とMKSの表現型の重複を考慮して、CEP290遺伝子が候補遺伝子として同定されました。その後、53のコードエクソンの塩基配列決定により、ホモ接合性および複合ヘテロ接合性の変異が複数の家系で発見され、CEP290がMKSに関連する遺伝子であることが確認されました。これらの変異は、MKSの発症に直接関与していることを示唆しています。
●創始者効果とCEP290
Frankらによるコソヴァル出身の2つの血縁家系での研究は、CEP290遺伝子のホモ接合体変異を同定し、ハプロタイプ解析から創始者効果の存在を示唆しました。創始者効果は、遺伝子プールが比較的少数の先祖に由来する集団において、特定の遺伝子変異が高頻度で見られる現象です。この効果により、特定の地理的または文化的に孤立した集団において、特定の遺伝性疾患が高頻度で発生することがあります。
●メッケル様脳指静脈症候群とCEP290
Baalaらによる別の研究は、メッケル症候群とジュベール症候群の中間の表現型を示すメッケル様脳指静脈症候群を持つ家系でのCEP290変異の同定を報告しています。これは、MKSとジュベール症候群が、表現型の連続性を持つ異なる疾患ではなく、同一の遺伝子変異が異なる表現型を引き起こす可能性があることを示唆しています。
これらの発見は、MKSの診断、治療、および予防に向けた研究において重要な一歩を示しています。特に、CEP290遺伝子に対する遺伝子治療や薬物治療の開発に向けた基礎を築くものです。さらに、遺伝性疾患の分子遺伝学的研究は、複雑な表現型の背後にある遺伝的機序の理解を深め、個々の患者に対するより精密な診断とカスタマイズされた治療戦略の開発に貢献します。
疾患の別名
MECKEL-LIKE CEREBRORENODIGITAL SYNDROME, INCLUDED
4型メッケル・グルーバー症候群
メッケル様脳指静脈症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
