疾患概要
メッケル症候群1型（MKS1）は、複雑で多様な臨床症状を示す遺伝子障害の一つです。この症候群は、主に染色体17q22に位置するMKS1遺伝子の変異によって引き起こされます。MKS1遺伝子は、細胞の鞭毛装置基底体プロテオームの構成要素をコードしており、この遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異がメッケル症候群1型の発症に直接関連しています。
メッケル症候群は、腎臓の異常、中枢神経系の障害、肺の発達不全、多指症（手足に余分な指がある状態）など、多岐にわたる症状を引き起こすことが知られています。これらの症状は、胎児期に発症することが多く、重篤な場合には生命を脅かす可能性があります。
メッケル症候群1型に関する研究は、この複雑な遺伝性疾患の理解を深めるために重要です。遺伝子の変異を特定することで、診断、治療、予防戦略の開発に役立つ可能性があります。特に、遺伝カウンセリングやリスク評価において、MKS1遺伝子の変異の有無を調べることが重要になります。
メッケル症候群（メッケル・グルーバー症候群としても知られる）は、重篤な常染色体劣性遺伝性発達障害であり、初期胚形成期における一次繊毛の機能障害によって引き起こされます。この病気は臨床的に変異が大きいため、最小限の診断基準については論争が存在します。
初期の報告、例えばOpitzとHowe (1969)やWrightら (1994)によると、メッケル症候群の古典的な特徴は以下の3つです：
嚢胞性腎疾患：腎臓に多数の嚢胞が形成され、腎機能障害を引き起こします。
中枢神経系の奇形：最も一般的なのは後頭脳小頭症で、脳の一部が正常に発達しない状態です。
多指症：最も一般的には後軸性で、正常よりも多くの指または趾が存在します。
一方、Salonen (1984)は67例の患者を調査した結果、診断基準の最低ラインを以下のように結論づけました：
嚢胞性腎疾患
中枢神経系奇形
門脈線維症や管状増殖などの肝機能異常：これにより、肝臓の機能が正常に働かなくなります。
Loganら (2011)によるMeckel症候群のレビューでは、Meckel (1822)によって最初に記述された古典的な3徴候として、後頭脳小頭症、嚢胞性腎、肝臓の線維性変化が含まれていると述べられています。
これらの報告から、メッケル症候群の診断は、嚢胞性腎疾患、中枢神経系の奇形、そして多指症や肝機能異常などの特徴を中心に行われますが、患者によってはこれらの特徴が異なる組み合わせで現れることもあり、診断を複雑にしています。
遺伝的不均一性
MKS1はに染色体17q22に位置するMKS1遺伝子の変異によって引き起こされます。
MKS2は染色体11q12上のTMEM216遺伝子の変異に起因します。
MKS3は染色体8q上のTMEM67遺伝子の変異によって引き起こされます。
MKS4は染色体12q上のCEP290遺伝子の変異が原因です。
MKS5は染色体16q12上のRPGRIP1L遺伝子の変異によるものです。
MKS6は染色体4p15上のCC2D2A遺伝子の変異が原因です。
MKS7は染色体3q22上のNPHP3遺伝子の変異によるものです。
MKS8は染色体12q24上のTCTN2遺伝子の変異が原因です。
MKS9は染色体17p11上のB9D1遺伝子の変異に起因します。
MKS10は染色体19q13上のB9D2遺伝子の変異に起因します。
MKS11は染色体16q23上のTMEM231遺伝子の変異が原因です。
MKS12は染色体1q32上のKIF14遺伝子の変異によって引き起こされます。
MKS13は染色体17p13上のTMEM107遺伝子の変異に起因します。
MKS14は染色体5q31上のTXNDC15遺伝子の変異によって引き起こされます。
これらの遺伝子は、細胞の構造、特に繊毛（細胞表面にある微細な突起）の形成と機能に関与しています。繊毛の異常は、メッケル症候群の患者に見られる多様な臓器の異常に直接関連しています。これらの遺伝子変異の特定は、症候群の診断、理解、そして将来的には治療法の開発に役立つ重要な情報を提供します。
臨床的特徴
●傾斜額、後頭嚢、多指症、多嚢胞性腎：これらはメッケル症候群でよく見られる特徴の一部であり、特に印象的な組み合わせとされています。
腎臓の嚢胞性異形成：Fraser and Lytwyn (1981)によると、この症状はメッケル症候群の義務的な特徴であるとされています。
●多指症：Majewskiら(1983)は、多指症が時に前軸性であり、四肢の長管骨の弓状変形が約6分の1の症例で見られると報告しています。
肉眼的解剖学的変化：Pettersen (1984)はメッケル症候群の新生児で観察される解剖学的変化について述べ、トリソミー13との違いを指摘しています。
●肝臓の線維性変化：Salonen (1984)は、肝臓の線維性変化を伴う腎臓の嚢胞性異形成と中枢神経系の奇形を最低限の診断基準として提唱しています。
●肝病変：Blankenbergら(1987)によると、肝病変はメッケル症候群の一貫した特徴であり、胆管の異常などが関連しています。
中枢神経系（CNS）異常：Herriotら(1991)は、Dandy-Walker奇形を伴うメッケル症候群の例を報告しており、これが特徴の一つであることを示唆しています。
●ダンディ・ウォーカー奇形：Walpoleら(1991)は、肥大した嚢胞性異形成腎と肝線維症を伴うダンディ・ウォーカー奇形の変種を有する症例を報告し、メッケル症候群との関連を示唆しています。
●糖鎖欠乏性糖蛋白症候群（先天性グリコシル化異常症）（carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome；CDG）：Di Rocco (1993)は、小脳形成不全と腎臓または肝臓の異常を伴う患者にはCDG症候群を考慮すべきであると提唱しています。
●多指症と他の先天異常との関連：Castillaら(1998)は、多指症がトリソミー13、メッケル症候群、ダウン症候群と関連していることを示す疫学的解析を行っています。
これらの特徴は、メッケル症候群の診断と理解において重要ですが、具体的な症例においてどの特徴が現れるかは大きく異なる可能性があります。メッケル症候群は、その複雑さと多様性により、診断と治療の両方において医療専門家にとって大きな挑戦となっています。
臨床的ばらつき
メッケル症候群は、特定の遺伝子変異によって引き起こされる重篤な先天性障害であり、脳嚢胞、多発性嚢胞腎、多指症などの特徴がありますが、上述の研究によって示されたように、表現型の範囲は非常に広く、個々の症例によって異なります。
Seller (1981)の報告は、MKSの3つの主要な特徴を全て持つ症例が半数以上であるものの、一部の症例ではこれらの特徴の組み合わせが異なることを示しています。これは、同じ家族内でも表現型が異なる可能性があることを示唆しており、遺伝的変異の影響が個々に異なることを物語っています。
Simpsonら(1991)の研究は、NTD（神経管欠損症）の症例におけるMKSの発生率が高いことを示していますが、NTDに関連しない異常の頻度も高いことを指摘しています。これは、MKSだけでなく他の症候群にも注意深く検討が必要であることを示しています。
Wrightら(1994)とNelsonら(1994)の報告は、MKSの表現型が兄弟間で異なることや、ヘテロ接合体保因者における軽度の症状の存在を示しています。これらの研究は、MKSの診断と理解において、単一の表現型に依存することの限界を示しています。
Gulatiら(1997)の報告は、MKSに関連する小奇形が家族内で異なる形で現れることを示しており、遺伝的背景の多様性とその影響をさらに強調しています。
これらの研究を通じて、MKSの診断と理解は、単に主要な特徴を識別すること以上の複雑さを持っていることが明らかになります。表現型の多様性、遺伝的要因の異なる影響、家族内での異なる症状の発現など、多くの要因が診断を複雑にしており、個々の症例に応じた詳細な評価が必要です。また、MKSだけでなく、類似した症候群についても注意深い検討が求められます。これらの研究は、遺伝性疾患の理解と管理における課題を浮き彫りにし、個別化医療への移行を促進する重要な情報を提供しています。
異質性
Shaheenら（2011）の研究は、アラブ血族の家族におけるメッケル-グルーバー症候群の異質性をさらに探求し、一部の家族では既知のMKS遺伝子座に変異が見られなかったことから、未知のMKS遺伝子座が存在する可能性を示唆しています。このことは、メッケル症候群の診断と治療における遺伝的検査の重要性を強調し、病気の理解を深めるためにさらなる遺伝的研究が必要であることを示しています。
異質性の認識は、メッケル症候群の遺伝子診断、家族カウンセリング、および将来の治療戦略の開発において重要です。異なる遺伝子変異が異なる臨床的表現を引き起こす可能性があり、患者ごとのカスタマイズされた治療アプローチの必要性を強調しています。また、異質性の存在は、遺伝的カウンセリングを行う際に、特定の変異が家族内でどのように伝わるかを理解する上で重要な意味を持ちます。これらの研究は、メッケル症候群の複雑な遺伝的背景を解明し、将来の研究の方向性を示唆しています。
マッピング
その後の1999年の研究では、Paavolaらは17q21-q24にマップされたMeckel症候群とmulibrey nanismの遺伝子座についてさらに詳細に調査しました。彼らはバクテリアクローンコンティグを用いて、これらの疾患のクリティカル領域を特定し、新規CA-リピートマーカーを用いてハプロタイプ解析と連鎖不平衡解析を行いました。その結果、MKS遺伝子座がMUL遺伝子座の領域内にあることが明らかになりましたが、共通の臨界領域で保存されたハプロタイプは、MKS患者とMUL患者で異なっていました。これにより、MKSとMULが異なる遺伝的背景を持つ可能性が示唆されます。
また、彼らはヒト遺伝子マップから得られたEST（発現配列タグ）と遺伝子をバクテリアクローンコンティグに割り当て、転写マップを構築しました。この研究により、4つの遺伝子と合計20のESTがこの領域に正確に局在していることが判明しました。これは、メッケル症候群とmulibrey nanismの原因となる遺伝子の同定に向けた重要な一歩です。
Paavolaらの研究は、遺伝病の原因を解明する上でのマッピング技術の重要性を示すものであり、特定の遺伝子がこれらの疾患の発生にどのように関与しているかを理解するための基盤を提供しています。
遺伝
メッケル症候群に関する報告では、多発性嚢胞腎、内水頭症、軸後多指症など、特定の臨床的特徴が一貫して指摘されていますが、全ての患者にこれらの特徴が現れるわけではありません。例えば、多指症がなかった家族の報告もあります。これはメッケル症候群が臨床的に異なる表現型を示すことがあることを意味し、遺伝的異質性が存在する可能性があります。
SalonenとNorioによる研究は、罹患した兄弟姉妹の割合が0.261であることを補正しており、これは常染色体劣性遺伝を強く支持する結果です。フィンランドの症例において両親間の血縁関係が認められなかったことは、フィンランド特有の人口遺伝学的背景を反映している可能性があります。また、ベドウィン家系での報告は、特定の集団やコミュニティでの遺伝的要因の影響を示しており、地理的または文化的要因が遺伝的疾患の分布に影響を与える可能性があることを示唆しています。
これらの研究結果全体から、メッケル症候群の遺伝的背景には複雑な要因が関与していることが示されています。遺伝学的な研究は、この病気の理解を深め、将来的にはより効果的な診断や治療法の開発につながる可能性があります。
頻度
メッケル症候群の発生頻度についてのデータは限られており、特に特定の遺伝子変異の影響を受ける集団や家族内での頻度は、より高い場合があります。また、この症候群は自然流産や死産の原因となることもあるため、生後早期に診断される症例のみが頻度の推定に含まれることが多く、実際の発生頻度はこれよりも高い可能性があります。
出生前診断
Pachiら(1989)の研究では、妊娠10週目に異常な無エコー性嚢胞性頭蓋内像と、13週目に後頭部の頭蓋骨欠損と異常な肥大した腎臓が観察され、これらの所見から出生前診断が行われました。これは、出生前の非常に早い段階で重大な脳の異常が検出できることを示しています。
Karmous-Benaillyら(2005)によると、嚢胞性腎臓、多指症、肝線維症を持つが、脳頭蓋が正常である胎児は、メッケル症候群または「メッケル様」症候群の出生前診断を受ける可能性があります。しかし、彼らの研究では、バルデ・ビードル症候群（BBS）の特定の遺伝子変異がこれらの症例の一部で同定され、メッケル症候群と類似した症例がBBSに関連している可能性があることが示唆されました。
これらの例から、出生前診断がいかにして特定の遺伝症候群のリスクを特定し、予後や治療選択に影響を与え得るかが示されています。また、特定の症状や異常所見が異なる遺伝症候群間で共通している場合、遺伝子解析を通じて正確な診断を行うことの重要性が強調されます。このような知見は、遺伝カウンセリングや将来の医療管理において貴重な情報を提供します。
分子遺伝学
MKS1遺伝子の同定
Kyttalaらの研究（2006年）：17q染色体に位置するMKS1遺伝子の変異が、メッケル症候群の家系で同定されました。マウスモデルでのMks1遺伝子の発現パターンの解析から、メッケル症候群の組織表現型との一致が確認され、毛様体機能におけるMKS1の役割が示唆されました。
Consugarらの研究（2007年）：メッケル症候群と臨床診断された17家系のうち、5家系でMKS1遺伝子の変異が確認されました。これらの変異は、主にフィンランド人口における主要な欠失変異に関連していました。さらに、この研究はTMEM67（MKS3）遺伝子にも変異が見られることを明らかにし、メッケル症候群における遺伝的異質性を示しました。
毛様体（線毛）の役割
毛様体は細胞の表面にある微小な構造で、物質の輸送や細胞内シグナルの伝達など、多くの重要な生物学的プロセスに関与しています。MKS1遺伝子とTMEM67遺伝子の変異が、この毛様体の機能不全を引き起こし、メッケル症候群の発症につながることが示されています。
結論
これらの研究は、メッケル症候群の分子遺伝学的基盤の理解を深め、特定の遺伝子変異によって疾患がどのように引き起こされるかの洞察を提供しています。また、毛様体が関与する病態メカニズムの解明は、将来的な治療法の開発において重要な手がかりとなります。遺伝的異質性の存在は、メッケル症候群の診断や遺伝カウンセリングにおいて、複数の遺伝子を対象としたアプローチが必要であることを示唆しています。
集団遺伝学
集団遺伝学の研究は、特定の地域や集団における遺伝的疾患の頻度と分布に関する貴重な洞察を提供します。メッケル症候群（MKS）の例を通して、疾患の地理的および人口集団における変動性がどのように研究されているかを見ることができます。
SalonenとNorio (1984)によるフィンランドでのMKSの研究は、この国特有の「フィンランド疾患遺産」の一環として、MKSの出生時有病率が1:9,000であり、疾患遺伝子頻度が0.01であることを明らかにしました。これは、フィンランドで特に濃縮された、または固有の遺伝的疾患の中で最も一般的な劣性疾患と同等です。フィンランドのような比較的孤立した集団では、特定の遺伝子変異が高頻度で発生しやすく、これがフィンランド疾患遺産と呼ばれる一連の特徴的な疾患パターンを形成する要因となっています。
一方、Lurieら(1984)の研究は、フィンランド以外の集団、特にソビエト連邦（現在のロシア連邦とその周辺国）のタタール人の間でもMKSの頻度が比較的高いことを指摘しています。このことは、MKSが特定の遺伝的背景を持つ様々な集団に影響を与えることができるという事実を示しています。
Auberら(2007)による研究は、MKSの遺伝子学的基盤の一部を明らかにしています。彼らは、MKSと診断された血縁関係のない胎児20例のうち8例において、MKS1遺伝子のイントロン15に29bpの欠失を同定しました。この突然変異の保因者頻度はドイツ人集団において260人に1人であり、MKSの発生率は135,000人に1人と推定されました。これは、特定の遺伝子変異が特定の集団においてどの程度の頻度で存在するかを示すものであり、疾患の発生率の地理的変動を理解する上で重要です。
これらの研究は、集団遺伝学がどのように特定の遺伝的疾患の地理的および人口集団における分布と頻度を明らかにするのに役立つかを示しています。また、遺伝子変異の検出とその集団における保因者頻度の評価を通じて、遺伝的疾患のリスク評価と予防戦略の開発に貢献しています。
動物モデル
この研究が特に注目されるのは、Mks1遺伝子の欠損が繊毛形成不全を引き起こし、これがメッケル症候群の多くの特徴の根底にある可能性があるという点です。繊毛は細胞の表面に存在する微細な構造で、多くの細胞型で見られ、細胞の運動、シグナル伝達、および環境からの情報収集に重要な役割を果たします。この研究では、Mks1の機能喪失により、特に神経管と四肢のパターン形成において、ヘッジホッグ（Hh）シグナリング経路の変化が観察されました。Hhシグナリングは発達過程で重要な役割を果たし、細胞の増殖、分化、および組織のパターン形成を調節します。
この研究のもう一つの興味深い発見は、Shh（Sonic Hedgehog）シグナルに対する反応領域の拡大が、繊毛欠損を伴う他の変異体で見られるものと異なっていたことです。これは、メッケル症候群の発症においてMks1遺伝子の特定の役割を示唆しています。
最終的に、Weatherbeeらは、ヘッジホッグシグナリングの破壊が、Mks1の欠損によって引き起こされるすべての異常を説明するわけではないものの、多くの異常を説明する可能性があると結論づけました。この発見は、メッケル症候群の原因となる分子メカニズムの理解を深めることに寄与し、将来的には病態生理学の理解を基にした治療法の開発につながる可能性があります。
命名法
その後、1969年にOpitzとHoweは、この病態について1822年にJohann Friedrich Meckelが行った詳細な記述に基づいて、「Meckel症候群」という名称を提案しました。Johann Friedrich Meckelは、この病態の特徴を明確に記述した最初の人物の一人とされ、その業績を称えてこの名称が採用されました。
「Meckel症候群」という名称は、この病態の歴史的背景と、その発見に貢献した科学者たちへの敬意を表すものです。この名称の変更は、医学分野における命名法が、病態の理解が進むにつれて進化し、また過去の研究者たちの貢献を認識することの重要性を反映しています。Meckel症候群という名前は、現在でもこの病態を指す一般的な用語として使用されており、様々な遺伝的変異によって引き起こされるこの複雑な疾患の研究と理解に貢献しています。
疾患の別名
MECKEL SYNDROME; MKS
MES
DYSENCEPHALIA SPLANCHNOCYSTICA
GRUBER SYNDROME
MECKEL-GRUBER SYNDROME
1型メッケル・グルーバー症候群
メッケル症候群
脾機能障害
グルーバー症候群
メッケル-グルーバー症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
