疾患概要
メチルグルタコン酸尿症1型（3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症 3-methylglutaconic aciduria type I ；MGCA1 ）は、神経系に影響を及ぼす遺伝的な疾患です。この病気は、乳幼児期から幼少期にかけての精神的および運動能力の発達遅滞、言葉の遅れ、不随意筋のけいれん（ジストニア）、手足のけいれんや脱力（痙性四肢麻痺）などを特徴とします。患者は視神経萎縮を経験することもあり、これは目から脳への視覚情報を伝える神経細胞が破壊される（萎縮する）状態です。
3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の症状や兆候は、成人期、特に20代から30代にかけて現れることもあります。この年齢の患者では、脳の組織である白質に障害が生じることがあります。この障害は、進行性の言語障害（構音障害）、協調運動障害（運動失調）、硬直（痙縮）、視神経萎縮、知的能力の低下（痴呆）を引き起こす可能性があります。
小児期に症状を示す患者は、成人期に白質脳症や他の神経学的問題を発症することが一般的です。
3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の患者は、体内で3-メチルグルタコン酸という物質を大量に蓄積します。これにより、血液中の酸度が上昇する（代謝性アシドーシス）とともに、尿中に大量の酸が排出されます（酸尿症）。3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症は、尿中の3-メチルグルタコン酸濃度の上昇（3-メチルグルタコン酸尿症）を特徴とする代謝疾患の一つです。また、この症状には、3-メチルグルタル酸という別の酸の尿中濃度の上昇も含まれます。
AUH遺伝子の変異が3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の原因であることについて、以下の要点をまとめます。
遺伝的変異: AUH遺伝子の少なくとも11の異なる変異が、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症を引き起こすことが分かっています。
神経学的問題: この遺伝的疾患は、運動障害や認知機能の問題など、様々な神経学的症状を引き起こします。
酵素活性の欠如: 変異によって3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ酵素の活性が失われます。この酵素はロイシンの代謝に重要な役割を果たしています。
代謝経路の変化: 酵素が機能しないと、ロイシンの分解が不完全になり、3-メチルグルタコニル-CoAは別の代謝経路をたどって、3-メチルグルタミン酸、3-メチルグルタル酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸などに分解されます。
酸の蓄積: これらの酸は体液中に蓄積し、代謝性アシドーシス（血液中の酸濃度の上昇）や酸尿症（尿中に酸が多量に放出される状態）を引き起こします。
神経学的特徴の一因: 研究者は、これらの酸が脳脊髄液（CSF）中に蓄積することで、脳や脊髄に損傷を与え、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の神経学的症状の一因になると推測しています。
この疾患は代謝異常による神経障害の例として注目されており、その分子生物学的基盤と臨床的症状の関連についての研究が重要です。
3-メチルグルタコン酸尿症I型（MGCA1）は、特定の代謝異常を特徴とする希少な遺伝病です。この病気は、染色体9q22に位置するAUH遺伝子の変異が原因で起こり、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼという酵素の機能不全によって発生します。
MGCA1は、ロイシンというアミノ酸の代謝過程で問題が生じることによって生じます。この病気の主な特徴は、3-メチルグルタミン酸（3-MGA）、3-メチルグルタル酸（3-MG）、および3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-HIVA）という物質が尿に過剰に排泄されることです。
MGCA1には主に2つの形態があります。一つは小児期に発症するタイプで、精神運動遅滞などの非特異的な症状が見られます。もう一つは成人期に発症するタイプで、運動失調、痙縮、時には認知障害を伴う進行性の神経変性障害が特徴です。成人期に発症するタイプでは、脳に白質病変が生じることが多いです。
一方で、無症状の小児患者も存在し、新生児スクリーニングによって発見されることがあります。こうした患者の中には、小児期以降に行われる再検査で発達上の異常が認められないケースも報告されています。このように、MGCA1は発症時期や症状において大きな幅があり、その診断と管理には注意が必要です。
遺伝的不均一性
●I型MGCAは非常に稀で、2003年の時点で文献に報告された患者はわずか13例のみです。
●II型MGCA、またはバルト症候群として知られるこの形態は、Xq28のタファジン遺伝子の変異によって起こります。このタイプは、ミトコンドリア心筋症、低身長、骨格ミオパチー、反復性感染症などの特徴があり、認知発達は正常です。
●III型MGCAは、染色体19q13のOPA3遺伝子の変異により生じ、視神経萎縮、運動障害、痙性対麻痺が特徴です。II型およびIII型では、尿中の3-メチルグルタミン酸および3-メチルグルタル酸の上昇は比較的軽度です。
●IV型MGCAは、重度の精神運動遅滞と小脳形成不全を持つ分類不能の患者群です。
●V型MGCAは、染色体3q26のDNAJC19遺伝子の突然変異により発症します。このタイプは、早期発症の拡張型心筋症、非進行性の小脳失調症、精巣形成不全、成長不全などが特徴です。
●VI型MGCAは、染色体6q25のSERAC1遺伝子の変異により生じ、難聴、脳症、Leigh様症候群を含みます。
●VII型MGCAは、染色体11q13のCLPB遺伝子の変異が原因で、白内障、神経病変、好中球減少症が見られます。
●VIII型MGCAは、染色体2p13のHTRA2遺伝子の変異により生じます。
●IX型MGCAは、染色体19q13のTIMM50遺伝子の突然変異に起因します。
これらの違いにより、メチルグルタコン酸尿症は様々な臨床的特徴と遺伝的背景を持つ疾患として知られています。それぞれのタイプには独自の特徴があり、それに応じた診断と治療が必要です。
臨床的特徴
3-メチルグルタコン酸尿症（MGCA）に関連する様々な研究では、この病気の多様な臨床的特徴が明らかにされています。
1978年、Greterらは振戦、痙性麻痺、認知障害、視神経萎縮などの症状を持つ兄妹を報告しました。この症例では、尿中の3-メチルグルタル酸および3-メチルグルタミン酸の増加が見られ、ロイシンの代謝異常が疑われました。また、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼの欠損が推測されました。
Robinsonら（1976年）は、3-メチルグルタコン酸尿症の別の症例を報告し、尿中の有機酸が通常の5倍に増加していることを発見しました。彼らは、この酵素欠損が症状の主な原因であるかどうかについては確信を持っていませんでした。
その後、Duranら（1982年）とNarisawaら（1986年）は、進行性の神経退行性症状を示す2人の兄弟の線維芽細胞で3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼの欠損を確認しました。この症例では、尿中の3-メチルグルタコン酸の量が少なかったことが特徴的でした。
Gibsonら（1991年）とZehariaら（1992年）は、MGCAの表現型が非常に多様であることを強調しました。Zehariaらは、運動障害や視神経萎縮、軽度の発達遅延を示す兄妹を報告しましたが、彼らの酵素活性は正常でした。
久原ら（1992年）は、一般的に健康であった2人の女性において、妊娠中に3-メチルグルタコン酸尿症が発見されたことを報告しました。また、Gibsonら（1998年）は、言語の発達遅延や胃食道逆流、重篤な神経学的症状を含む3人の患者を報告しました。
庄司ら（1999年）は、進行性の神経障害を示す日本人の男児を報告し、Wileyら（1999年）は新生児スクリーニングで診断されたレバノン人男児を報告しました。この男児は健康で正常な発達を示しました。
Ilsingerら（2004年）は、精神運動の発達は正常であったが熱性発作を繰り返すドイツ人男児を報告し、Eriguchiら（2006年）は進行性の認知障害を持つ55歳の女性を報告しました。
Wortmannら（2010年）は、成人になってから症状が発現した2人の患者を報告し、Mercimek-Mahmutogluら（2011年）は、注意欠陥多動性障害や学習障害を有するパキスタン人の兄妹について報告しました。
これらの報告から、MGCAは非常に多様な臨床的特徴を示し、個々の患者によって異なる症状や進行のパターンを持つことが分かります。
遺伝
頻度
原因
AUH遺伝子に変異が生じると、酵素の活性が失われることになります。3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼが正常に機能しない場合、ロイシンの分解が不十分となり、3-メチルグルタミン酸、3-メチルグルタル酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸などの化合物が体内に蓄積します。研究者たちは、これらの酸が脳と脊髄を保護する脳脊髄液（CSF）内に蓄積すると、これらの部位に損傷を与え、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の神経学的な特徴の原因の一つになると考えています。
この病気の発症年齢には個人差があり、症状が改善する子供もいます。このことから、研究者たちは3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損症の特徴には、他の遺伝子や環境要因が関与している可能性があると推測しています。
分子遺伝学
Matsumoriら(2005): Shojiら(1999)が報告したMGCA1患者において、AUH遺伝子のスプライス部位変異(600529.0004)のホモ接合性を確認しました。
Wortmannら（2010）: MGCA1を持つオランダ人女性と英国人男性において、AUH遺伝子にそれぞれ複合ヘテロ接合体（2つの異なる変異が一方の親から受け継がれる状態）の変異（600529.0006と600529.0007）とホモ接合体の変異（600529.0008）を同定しました。
Mercimek-Mahmutogluら(2011): 血縁関係にある両親から生まれたMGCA1を持つパキスタン人の兄弟姉妹2人において、AUH遺伝子のエクソン1-3のホモ接合性欠失(600529.0009)を同定しました。この変異はAUH遺伝子のPCRとサンガー配列決定を用いて発見されましたが、兄弟姉妹ではエクソン1-3を増幅することができませんでした。
これらの研究は、MGCA1という疾患に関連する遺伝的変異を明らかにし、この病気の遺伝的メカニズムについての理解を深めるのに貢献しています。遺伝子の変異がどのようにして疾患を引き起こすのかを知ることは、治療法の開発や疾患管理において重要です。
疾患の別名
3-MG-CoA-hydratase deficiency
AUH defect
MGA, type I
MGA1
MGCA1
Primary 3-methylglutaconic aciduria
I型3-メチルグルタコン酸尿症
3-MG-CoA-ヒドラターゼ欠損症
AUH欠損症
MGA、I型
原発性3-メチルグルタコン酸尿症
