疾患概要
メチルマロン酸血症（MMA）やメチルマロン酸尿症は、基本的には血液や尿中にメチルマロン酸のレベルが異常に高まる状態を指します。この現象は通常、血液と尿の両方で観察されます。この症状は、いくつかの異なる原因によって発生することがあります。
メチルマロニル-CoA代謝異常: これは、メチルマロニル-コエンザイムAの代謝経路に関与する酵素の機能不全によって起こります。これは一般に、先天性の代謝異常症であり、特定のアミノ酸や脂肪酸の代謝に影響を及ぼします。
コバラミン（ビタミンB12）の代謝異常: コバラミン（ビタミンB12）はメチルマロニル-CoA代謝において重要な補酵素です。その代謝異常は、メチルマロン酸の蓄積を引き起こすことがあります。
食事性ビタミンB12欠乏: 食事からのビタミンB12が不足すると、メチルマロン酸の蓄積が起こることがあります。
メチルマロン酸尿症は単独で発生することもありますが、ホモシステインの上昇やメチオニンの低下など、他の生化学的異常と合併して発生することもあります。これらの症状は、メチルマロン酸血症の診断と治療において重要な指標となります。患者には適切な食事療法や補酵素療法が必要になることがあり、これらの治療は患者の症状や特定の代謝経路の異常に基づいています。
遺伝的多様性
- コバラミンC型（CblC、MMACHC）: 常染色体劣性遺伝によって引き起こされ、これはコバラミン症の中で最も一般的な形態です。
- コバラミンD複合型（CblD、MMADHC）: これはフレームシフト型病原性変異によるもので、エクソン5、エクソン8、イントロン7に関連します。
- コバラミンF型（CblF、LMBRD1）: これも常染色体劣性遺伝によるものです。
- コバラミンJ型（CblJ、ABCD4）: ABCD4遺伝子の変異が原因です。
- Epi-CblC型は、MMACHCのヘテロ接合性の病原性変異や、MMACHC遺伝子のプロモーター領域のハイパーメチル化によるエピジェネティックな変化によって引き起こされることがあります。このタイプでは、ペルオキシレドキシン1（PRDX1）の変異も関連しています。
- CblX病は、X連鎖性劣性遺伝によるもので、HCFC1遺伝子の変異によって引き起こされます。この疾患はメチルマロン酸の上昇やプロピオニルカルニチン（C3）の上昇を引き起こすことがありますが、すべての患者がホモシステインの上昇を示すわけではありません。
これらの症状はCblC型と類似しており、多くの場合、同様の治療を受けています。これらの病態の理解は、特定の代謝経路の異常がいかに多様な臨床的表現をもたらすかを示しており、これらの遺伝的疾患の診断と治療に重要な意味を持ちます。
疫学
アメリカでは、発生率はさらに低く、カリフォルニア州では67,000出生に1人とされています。特にヒスパニック系アメリカ人の間では、この割合は46,000出生に1人となっており、地域や民族集団による違いが見られます。
ニューヨーク州では、新生児スクリーニングに基づく推定では、100,000出生に1人の割合でCblCが発生するとされています。新生児スクリーニングは、この種の遺伝的疾患を早期に発見し、適切な治療を開始するための重要な手段となっています。
これらの統計は、CblCの発生率が地域や民族集団によって異なることを示しており、その原因や治療へのアプローチを理解する上で重要な情報を提供しています。また、これらの違いは、遺伝的および環境的要因の複雑な相互作用を反映している可能性があります。
ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症cblJ型の発症は人口100万人当たり1人未満とされています。
その他の型も人口100万人当たり1人未満となっています。
臨床的特徴
北米出身の患者は、新生児期に呼吸困難、筋緊張低下、嗜眠、哺乳不良、周期的呼吸、姿勢の問題などを示し、赤血球と血小板の輸血が必要なほどの骨髄抑制を経験していました。一方、ヨーロッパ出身の患者は、出生時に体温上昇と頻呼吸を示し、哺乳障害、発育不良、筋緊張低下、発達遅滞が観察されました。さらに、この患者には過形成、小顎症、間隔の広い乳頭、釣鐘型の胸郭、水平な肋骨、短い四肢といった異形成があり、心房中隔欠損、大動脈梗塞、右心室肥大、肺高血圧などの心臓異常もありました。また、小児期の後半には好中球減少症のエピソードがありました。
両患者の線維芽細胞を調べたところ、コバラミンの取り込み量は増加していたものの、コバラミンの利用能が低く、アデノシルコバラミン（AdoCbl）およびメチルコバラミン（MeCbl）の合成がほとんど行われず、メチルマロニル-CoAムターゼ（MUT）とメチオニン合成酵素（MTR）の機能が低下していました。これは、cblF型メチルマロン酸尿症で観察される遊離cblの細胞内蓄積と類似していました。なお、LMBRD1遺伝子の変異は確認されませんでした。
この研究は、メチルマロン酸尿症とホモシスチン尿症の診断と治療において、遺伝的および細胞生物学的要因の理解がいかに重要であるかを示しています。特に、コバラミンの代謝経路の異常は、この種の代謝異常症における重要な役割を果たしていることが示されています。
コバラミンC型（CblC）の臨床症状
コバラミンC型（CblC）の臨床症状は、早期発症と後期発症に分かれ、各々異なる特徴を持っています。
早期発症
子宮内の症状: 子宮内での成長制限、小頭症、拡張型心筋症が見られることがあります。
新生児期: 新生児スクリーニングでの陽性反応、哺乳不良、反復性嘔吐、脱水、嗜眠、発育不全、筋緊張低下が見られることがあります。
乳児期・幼児期: 発達遅延、脳症、痙攣、小頭症、巨赤芽球症を伴う細胞減少症、眼振、追従性不良、黄斑症、色素性網膜症、視神経萎縮、溶血性尿毒症症候群、水頭症、肺高血圧症などが見られることがあります。
心臓の異常: 構造的な心臓欠損、心房中隔欠損、筋性心室中隔欠損、肺狭窄を伴わない形成不全肺動脈弁などが見られることがあります。
小児期: 発達退行、進行性脳症、慢性血栓性微小血管症、顕微鏡的血尿、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの低下、高血圧性脳症が見られることがあります。感覚運動性末梢脱髄性ニューロパチーの症状が現れることもあります。
遅発性疾患
青年期・成人期: 進行性脳症、遂行機能障害、学業成績または仕事成績の低下、社会的引きこもり、人格変化、精神神経障害、認知症、急性の精神錯乱が見られることがあります。
神経学的症状: 脊髄の外側および背側の亜急性複合変性が起こり、四肢のしびれ、失禁、進行性の歩行障害、下肢の筋力低下が見られることがあります。
血栓塞栓症: 再発性静脈血栓症、肺塞栓症、脳血管障害が見られることがあります。
心血管系の疾患: 心筋症、不整脈、腎不全、貧血などが見られることがあります。
このように、CblCは幅広い臨床症状を示し、患者によって症状の重篤度や特徴が異なります。早期の診断と適切な治療が重要であり、患者の状態に応じた個別の医療介入が必要です。
CblD複合型、CblF、CblJ、CblX病、トランスコバラミンII欠乏症に共通する特徴
CblD複合型、CblF、CblJ、CblX病、トランスコバラミンII欠乏症の患者に関して、以下の重要な臨床的特徴が観察されます。
発症時期: これらの疾患の患者は通常、生後6ヵ月頃に臨床的な症状を示し始めます。
発育退行: 正常な発達の後、これらの疾患を持つ乳児は発育が退行することがあります。
血小板減少: 血液中の血小板数が正常値よりも低下することが特徴です。
巨赤芽球性貧血: 赤血球の異常な増大と成熟不全による貧血が特徴です。
嗜眠: 睡眠傾向の増加、すなわち異常に高い眠気が観察されることがあります。
これらの疾患の患者は、ケトーシス（体内でケトン体が異常に多く生成される状態）、アシドーシス（体液が酸性に傾く状態）、高アンモニア血症（血中のアンモニア濃度が異常に高い状態）を伴う急性代謝性クリーゼを起こすことは一般的ではありません。これは、これらの疾患の特徴的な代謝異常のパターンを示しています。
これらの疾患は、体内でビタミンB12（コバラミン）の代謝に関連する遺伝的異常に起因します。治療は病態に基づいており、しばしばビタミンB12補充療法やその他の支持療法が含まれます。早期診断と適切な管理が重要であり、これにより症状の進行を遅らせ、生活の質を向上させることができます。
臨床検査
propionylcarnitine（C3）の上昇、C4-ジカルボン酸アシルカルニチン（C4DC）の上昇、尿中または血漿中のメチルマロン酸の存在、および血漿ホモシステインの上昇は、特定の代謝異常を示唆するバイオマーカーです。これらのバイオマーカーが示すのは、体内でのビタミンB12の代謝に関連する遺伝的な問題です。具体的には、これらのバイオマーカーの変化は、以下の状態を示唆している可能性があります。
CblC欠乏症：ビタミンB12の代謝に関与する酵素の一つであるCblCの機能不全を示します。
CblD欠乏症：これもビタミンB12の代謝に必要なCblD酵素の問題を示唆しています。
CblF欠乏症：ビタミンB12の取り込みや処理に関与する別の酵素、CblFの機能不全です。
CblJ欠乏症：CblJ酵素の問題を指します。これもビタミンB12の代謝に関与しています。
CblX欠乏症：CblXという稀な形態のビタミンB12代謝異常を示します。
トランスコバラミンII欠乏症：この状態では、ビタミンB12を体内で運搬するために必要なトランスコバラミンIIが不足しています。
トランスコバラミン受容体欠損症：この場合、ビタミンB12を細胞内に取り込むための受容体に異常があります。
ビタミンB12欠乏症：単純にビタミンB12が不足している状態です。
これらのバイオマーカーの上昇は、ビタミンB12の代謝に重要な役割を果たす酵素やタンパク質の異常によって、体内のビタミンB12の正常な利用が妨げられていることを示しています。これにより、メチルマロン酸、ホモシステインなどの代謝物が異常に蓄積し、これらの症状やバイオマーカーの変化が引き起こされるのです。
遺伝子型と臨床的特徴の関連性
●MMACHC遺伝子の特定の変異:
c.271dupA（p.R91KfsX14）やc.331C>T（p.R111X）のような変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体は、早期発症の重症多系統疾患と関連しています。
一方で、c.394C>T（p.R132X）の変異は、全身症状を伴わない急性の神経学的悪化を特徴とする後期発症疾患と関連しています。
●ミスセンス変異:
より軽度で遅発性のCblC疾患は、c.394C>T、c.347T>C、c.440G>C、c.482G>Aのようなミスセンス変異、c.271dupA、c.445_446delTGと関連しています。
c.482G>A（p.A161G）変異:
この変異を持つ患者は、生化学的表現型が穏やかであり、新生児スクリーニングで診断が見落とされることが多いですが、症状の発現が遅く、代謝のコントロールが容易です。
●診断と関連性
診断時の血漿中のメチオニンおよびホモシステインの濃度は、言語学的転帰と相関しており、一般的な認知能力は存在する病因変異体によって予測することができます。
●epi-CblCの理解
epi-CblCは異なる転写プログラムにつながる可能性がありますが、CblCとどのように異なるかを理解するためにはさらなる研究が必要です。
この遺伝子型と表現型の相関に関する理解は、CblCの診断、治療、および管理において重要です。特に、MMACHC遺伝子の特定の変異がどのように疾患の重篤度や臨床的特徴に影響を与えるかを理解することは、個別化された治療戦略を立てる上で役立ちます。
臨床管理
ホモシスチン尿症の長期管理には、ヒドロキシコバラミンやベタインなどの薬物療法、良好な代謝コントロールのための医学的および生化学的評価、合併症の可能性に対する監視が含まれます。安定した患者のルーチン評価については、通常のモニタリングが行われます。
食事療法とサプリメントに関しては、ホモシスチン尿症を伴うMMA患者では、蛋白質制限は推奨されていません。非経口的なヒドロキソコバラミン、ベタイン、葉酸/フォリン酸、カルニチンによる治療は、生化学的異常、非神経学的徴候、死亡率の改善に役立つ可能性がありますが、長期的な神経学的転帰や眼科学的転帰に対する効果はまちまちです。
ヒドロキソコバラミン（ビタミンB12）の投与は、血漿ホモシステインの正常化やメチルマロン酸の検出不能化、成長の改善につながる可能性があります。ベタインはメチル供与体として作用し、ホモシステインからメチオニンへの変換を促進します。葉酸またはフォリン酸は、葉酸濃度が低い場合にのみ補充されます。メチオニンは血漿メチオニン濃度を正常範囲に保つために補充されることがあります。レボカルニチンの管理は単離MMAの場合と同様です。
ルーチン・モニタリング
コバラミンC型（CblC）の患者における定期的なモニタリングは、適切な医療管理と早期介入を確実にするために重要です。以下のプロトコルが推奨されます。
●生後1年間のモニタリング
頻度: 最初の1年間は少なくとも3ヵ月に1回の受診が推奨されます。
年齢と共の変更: 患者が高齢になるにつれて、代謝管理に基づいて受診頻度を4～6ヵ月ごとに減らすことができます。
●定期評価の内容
病歴聴取: 十分な栄養摂取の確認と発育遅延の評価。
健康診断: 体重、身長、頭囲、成長および神経学的欠損の評価を含む神経学的精密検査。
●定期的な検査評価
総合代謝パネル（アシドーシス、電解質異常、肝酵素）とアンモニア: 目標はアシドーシス、電解質異常、肝酵素の検査値が正常であり、アンモニアは正常値の上限以下であること。
血漿および尿中の定量的血漿アミノ酸、総ホモシステイン、メチルマロン酸: 毎回測定。
アルブミン、プレアルブミン、膵酵素（アミラーゼ、リパーゼ）: 診察のたびに測定。
カルニチン欠乏症のスクリーニング: 6～12ヵ月ごとに遊離カルニチンと総カルニチンを測定。
CBC（全血球算定）と鑑別: 少なくとも年1回、症状があればそれ以上の頻度で細胞減少症のスクリーニング。
微量栄養素値（亜鉛、セレン、フェリチン、葉酸、ビタミンB12）: 年1回、または栄養素欠乏の場合は必要に応じてそれ以上の頻度で測定。
●骨の健康状態: 毎年評価し、補給の必要性を評価。
●腎機能の評価: 6～12ヵ月ごとに行う。
●画像診断
骨密度: 孤立性MMA患者は、4歳以降に骨減少症や骨粗鬆症のリスクが高いため、二重エネルギーX線吸収測定（DXA）検査を受けるべきです。
再検査の頻度: 異常がある場合は、1年ごとに再検査を行い、内分泌専門医の診断を受ける。初回スクリーニングが正常であった患者は、3年ごとにDXAを繰り返すことができる。
これらのモニタリングと評価は、CblC患者の健康状態を維持し、合併症の早期発見と治療に不可欠です。患者の年齢や症状に応じた適切な医療介入が重要です。
参考文献
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
