X連鎖性家族性非定型抗酸菌症（免疫不全症34）

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(更新日：2024/03/13)

疾患に関係する遺伝子/染色体領域

疾患概要

IMMUNODEFICIENCY 34; IMD34
Immunodeficiency 34, mycobacteriosis, X-linked X連鎖性家族性非定型抗酸菌症（免疫不全症34）　　300645 XLR　3

免疫不全症-34（IMD34）は、X染色体上のCYBB遺伝子の変異によって引き起こされ、このために「数字記号（#）」を使用して表記されます。CYBB遺伝子は、免疫系の重要な機能を担うNADPHオキシダーゼ複合体の一部であるチトクロームb-245β鎖をコードしています。IMD34はX連鎖性慢性肉芽腫性疾患（CGD）とアレリックな関係にあります。

アレリック疾患とは、同じ遺伝子の異なる変異（アレル）が原因で発生する異なる疾患のことを指します。つまり、同一の遺伝子における異なるアレルの変異が、類似または関連するが異なる臨床的表現を持つ複数の疾患を引き起こす場合があります。これは、遺伝子の特定の変異が異なる生物学的影響をもたらし、その結果、症状や疾患の重症度が異なることによって起こります。

例えば、ある遺伝子の特定の変異が一つの疾患を引き起こし、同じ遺伝子の別の変異が別の疾患を引き起こす場合、これらの疾患はアレリック疾患とみなされます。アレリック疾患の概念は、遺伝学における疾患の理解と分類において重要であり、特定の遺伝子変異がどのようにして異なる臨床結果をもたらすかの理解に寄与します。

IMD34に罹患すると、BCGワクチンや非結核性環境細菌といった病原性の低いマイコバクテリアに対して感染症を発症しやすくなります。さらに、病原性の強い結核菌に対する感染リスクも高まります。これらの病原体は通常、健康な免疫系を持つ人々には深刻な問題を引き起こすことは少ないですが、IMD34のような特定の免疫不全状態を持つ人々にとっては重大な健康リスクとなります。

臨床的特徴

Bustamanteらの2007年の研究では、フランスの大規模な家系で、男性の母方の親族4人に再発性マイコバクテリア感染症が見られ、X連鎖劣性遺伝が示唆されました。このグループの3人はBCGワクチンによる再発性疾患を、1人は再発性結核を経験しており、感染は主にリンパ節に見られ、カゼ様壊死を示す肉芽腫が確認されましたが、抗酸菌は見られませんでした。32歳から55歳の患者たちは、抗生剤治療や外科的切除により治療に反応しました。また、共通の母方叔母は、生殖器系に影響を与えた肺結核を治療し、完治していました。2人の患者の母親には、症状がない未治療の潜在性結核の既往がありました。

Bustamanteらは2011年に、新生児ワクチン接種後にBCG症を発症しやすい、別のフランス人母系血縁男性3人からなる2番目の家系を同定しました。この家系と2007年に報告された家系の患者は、区別できる免疫学的表現型を示さず、似たような疾患の傾向を持っていました。

これらの報告は、特定の遺伝的背景を持つ個人が特定のマイコバクテリア感染症、特にBCGワクチンによる感染症や結核に対して、より高いリスクを持つことを示唆しています。これらの症例は、感染症の遺伝的な要因と、家系内での疾患の伝達パターンに関する重要な洞察を提供しています。

マッピング

Bustamanteら（2007）の研究では、フランスの大血統に属する男性患者4人における再発性マイコバクテリア病の原因を探るため、包括的なアプローチが採用されました。免疫学的、生化学的、遺伝学的評価に加えて、連鎖分析が行われ、特定の常染色体遺伝子およびX連鎖NEMO遺伝子の突然変異が疾患原因として除外されました。疾患の遺伝的基盤を特定するために、X染色体上の特定領域がさらに詳細に調査されました。

連鎖分析により、X染色体の2つの異なる領域、Xp21.2-p11.4およびXq25-q26.3が疾患関連の候補領域として特定されました。Xp21.2-p11.4領域には129の遺伝子が含まれ、Xq25-q26.3領域には70の遺伝子が含まれていると報告されています。これらの領域の関連性を示す最大lodスコアは2でした。

lodスコア（logarithm of the odds）は、特定の遺伝子型の組み合わせが特定の疾患や特徴とどの程度連鎖しているかを示す指標であり、高い値は強い関連性を示します。lodスコアが2とは、その遺伝子型と疾患との関連が100倍（10の2乗）よりも可能性が高いことを意味しますが、一般的にlodスコアが3以上であることが、有意な連鎖を示すための標準的な閾値とされています。

この研究によって、再発性マイコバクテリア病に関与する可能性のある新たな遺伝的領域が明らかにされ、これらの領域に含まれる遺伝子のさらなる調査が、疾患の理解と治療法の開発に寄与することが期待されます。

分子遺伝学

Bustamanteらによる2011年の研究は、CYBB遺伝子における特定の変異が、マイコバクテリア性疾患、特にX連鎖性メンデル性感染症候群（MSMD）の形成にどのように関与しているかを明らかにしました。彼らは、CYBB遺伝子の特定の変異、すなわちthr178-to-pro（T178P; 300481.0023）およびglu231-to-pro（Q231P; 300481.0022）を持つ血統を同定しました。これらの変異は、通常、慢性肉芽腫性疾患（CGD）と関連していますが、研究された患者群では、循環好中球および単球において正常なNADPHオキシダーゼ活性が保持されていることが観察されました。しかし、MCSFの存在下で単球からマクロファージへのin vitro分化が行われた際には、これらの患者のマクロファージにおいてNADPHオキシダーゼ活性が障害され、BCGの増殖を制御する能力が低下していることが示されました。

これらの所見は、CYBB変異が顆粒球や単球の機能に影響を与えないにもかかわらず、マクロファージの機能に特異的な影響を与えることを示唆しています。この研究により、CYBB変異がマクロファージのNADPHオキシダーゼ活性の障害と関連していることが明らかになり、この障害がマイコバクテリア性疾患に対する脆弱性をもたらしている可能性が示唆されました。また、患者の好中球と単球でCYBBの発現が減少していること、そして単球由来のマクロファージではこの減少がさらに大きいことがイムノブロット分析により確認されました。免疫組織化学的な分析では、患者のリンパ節マクロファージにおけるCYBBの産生障害が示されました。

Bustamanteらの研究は、CYBB遺伝子の特定の変異がマクロファージの機能障害を引き起こし、これがマイコバクテリア性疾患の発症に寄与している可能性を示しています。この発見は、CGDだけでなく、他の免疫系疾患におけるNADPHオキシダーゼの役割と機能障害の理解を深める上で重要な意味を持ちます。