疾患概要
CMAMMAの徴候や症状は、一般的に小児期に始まりますが、その表れ方は様々です。
小児期の症状:
ケトアシドーシス: 体内の酸の蓄積により血液が酸性に傾き、組織や臓器への損傷を引き起こすことがあります。
神経学的障害: 不随意筋緊張（ジストニア）、筋緊張低下、発達遅延など。
発育障害: 成長や体重増加が期待される範囲でない（発育不全）。
低血糖: 血糖値が低下すること。
昏睡: 重度の場合には昏睡状態に陥ることもあります。
小頭症: 頭部が異常に小さい状態。
成人期に現れる症状:
一部の患者は成人するまで症状が現れません。
神経学的問題: 発作、記憶喪失、思考能力の低下、精神疾患など。
CMAMMAとマロニル-CoA脱炭酸酵素欠損症（248360）は異なる症状を持つことが指摘されています。マロニル-CoA脱炭酸酵素欠損症では、MA単独またはMAとMMAの両方が上昇することがあり、通常はMAの方がMMAよりも濃度が高いです。一方、CMAMMAではMAとMMAの両方が上昇しますが、特にMMAの濃度が高くなることが一般的です。
CMAMMAの臨床的意義については議論があります。Sloanら（2011年）の研究によると、CMAMMA患者は元々、代謝異常を示唆する症状を持つ小児や、神経学的症状を持つ成人の調査中に確認されました。Levtovaら（2019年）の研究では、新生児スクリーニングで同定されたCMAMMA患者の中で、症状が軽いか、または良好な臨床経過をたどる患者もいることが報告されています。
これらの研究は、CMAMMAが個々の患者によって異なる症状を示し、症状の重症度も様々であることを示しています。したがって、この疾患の診断と治療には、患者一人ひとりの症状や経過に合わせたアプローチが必要とされます。また、遺伝子の特定変異がCMAMMAの発症にどのように影響しているかの理解が、今後の治療法の開発に寄与することが期待されています。
臨床的特徴
Ozandら（1994年）の研究:
CMAMMAを持つがマロニル-CoA脱炭酸酵素活性が正常な2人の兄弟を報告。
Greggら（1998年）の研究:
マロン酸よりもメチルマロン酸の排泄量が多い患者を報告。
患者は生後2ヶ月で症状が始まり、発育不全や呼吸障害などを経験。
Sloanら（2011年）の研究:
CMAMMA患者9人を調査。
成人発症の患者4人は発作や記憶障害などの神経学的症状があった。
小児期発症の患者5人は昏睡やケトアシドーシスなどの中間代謝障害を示唆する症状があった。
患者の生化学的および遺伝学的検査結果は特定のパターンを示し、血漿中のマロン酸濃度は明らかに上昇していた。
Alfaresら（2011年）の研究:
ケベック州の新生児尿スクリーニングプログラムでCMAMMAの2人の患者を同定。
両患者は臨床的に無症状で、尿中メチルマロン酸とマロン酸の上昇を認めた。
Levtovaら（2019年）の研究:
CMAMMAの臨床的意義に疑問を呈した。
生後6ヶ月から30歳までの25人の患者を同定。
多くの患者は新生児スクリーニングで臨床的に注目されるようになった。
尿中メチルマロン酸濃度の中央値は明らかに上昇していたが、明らかな臨床症状の一貫したパターンはなかった。
これらの研究は、CMAMMAの臨床的な特徴が患者によって異なること、そして一部の患者では症状が軽微であることを示しています。また、この疾患が生涯にわたって発現する可能性を完全に排除することはできないことも示唆されています。このようにCMAMMAは複雑な疾患であり、個々の患者の症状や経過に合わせた治療アプローチが必要です。
生化学的特徴
遺伝
頻度
この推定は、ACSF3遺伝子の変異がどれほど一般的か、またその変異がメチルマロン酸血症というより広範なカテゴリーの中でどのような位置を占めるかについての理解を深めるのに役立ちます。メチルマロン酸血症は、メチルマロン酸の代謝異常により引き起こされる遺伝性代謝疾患です。ACSF3遺伝子の変異は、この病気の形態の一つとして認識されています。
Sloanらの研究は、集団遺伝学のアプローチを利用してこれらの推定値を導き出しました。集団遺伝学は、遺伝子の変異が特定の集団内でどのように分布しているかを研究し、その知見をもとに疾患の発生率や遺伝的リスクの評価を行う科学分野です。このアプローチは、特に希少疾患や新たに認識された疾患の理解を深めるのに非常に有用です。
この研究により、ACSF3欠損症がメチルマロン酸血症の中でも比較的一般的な型である可能性が示唆されました。しかし、希少疾患であるため、実際の症例数は限られています。このような疾患の理解と管理には、継続的な研究とデータ収集が不可欠です。
原因
診断
治療・臨床管理
Greggら（1998年）の研究:
CMAMMA患者に対して、異なる4種類の等カロリー食（高炭水化物、脂肪、蛋白質、中鎖トリグリセリド）をそれぞれ3日間連続で摂取させ、MAとMMAの排泄に及ぼす影響を比較。
結果として、炭水化物の多い食事がCMAMMA患者には最適であり、蛋白質の多い食事は避けるべきであることが示された。
Levtovaら（2019年）の研究:
報告されたCMAMMA患者25人の多くは、メタボリックチームによってフォローされていた。
11人の患者（44％）は当初、軽度の蛋白質制限で治療されたが、多くの場合、患者自身によって制限が解除、緩和、中止された。
L-カルニチンの補給を受けた患者は4人で、4歳で代謝性アシドーシスを発症した患者はL-カルニチンを継続的に投与されていた。
25例中10例（40％）がコバラミン（ビタミンB12）投与を受けていたが、7人は筋肉内ヒドロキシコバラミンの治療を受けても効果がなく、治療は中止された。
これらの研究から、CMAMMAの治療は患者ごとに異なり、特に食事療法やサプリメントの使用については個別のアプローチが必要であることが示唆されています。また、蛋白質制限が一部の患者に有効であることが示されているものの、すべての患者に適用できるわけではないため、治療計画は患者の状態や反応に応じて調整されるべきです。
分子遺伝学
Sloanら（2011年）:
CMAMMA患者9人のうち8人において、ACSF3遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異が同定された。
これらの変異には、9つのミスセンス変異、1つのインフレーム欠失、1つのナンセンス変異が含まれる。
4人はホモ接合体であった。
多くの変異はACSF3のC末端に存在し、化学的刺激後、これらの患者の線維芽細胞は対照細胞よりも多くのメチルマロン酸（MMA）を産生した。
ACSF3を発現させると代謝が回復し、ACSF3の機能が細胞培養生化学的アッセイで検証された。
Alfaresら（2011年）:
カナダ・ケベック州の新生児尿スクリーニングプログラムを通じて、CMAMMAを有する2人の患者でACSF3遺伝子のホモ接合体変異が同定された。
患者2とその弟はE359K変異（614245.0003）を有し、両親はヘテロ接合体であった。
患者1ではR471W変異（614245.0004）が明らかになった。
Levtovaら（2019）:
CMAMMA患者25人中19人についてACSF3の塩基配列決定が行われた。
最も一般的な変異はE359K（614245.0003）とR558W（614245.0001）で、遺伝子型決定された家族の対立遺伝子の38.2％と20.6％を占めた。
すべての変異はミスセンスであったが、スプライス部位変異（c.1239+2T-G; 614245.0010）が2例、フレームシフト変異が3例あった。
遺伝子型決定されたすべての患者は少なくとも1つのミスセンス変異を有していた。
これらの研究は、ACSF3遺伝子の特定の変異がCMAMMAの発症に重要であることを示しています。また、これらの変異が患者の臨床症状や代謝異常の程度にどのように影響するかについての理解を深めるのに役立ちます。このような分子遺伝学的な洞察は、希少疾患の研究において非常に重要です。
動物モデル
Podellら（1996年）の研究:
12週齢の雌のラブラドール・レトリーバー犬を同定。この犬はメチルマロン酸尿症およびマロン酸尿症の徴候を有していた。
神経学的徴候には、びまん性大脳欠損と右側方化脳幹欠損が含まれていた。
脳の肉眼病理学的検査では、著しい側脳室、第3脳室、第4脳室の拡大と白質および灰白質の萎縮が確認された。
脊髄では、脊髄空洞症および水脊髄症が見られ、頚髄から腰髄にかけての範囲に及んでいた。
生化学的異常としては、メチルマロン酸尿、マロン酸尿、軽度の乳酸尿、ピルビン酸尿などが確認された。また、クエン酸サイクル中間体の蓄積も見られた。
Sloanら（2011年）の研究:
Podellらによって報告されたラブラドール・レトリーバーのホモ接合性のgly430-to-ser変異を発見。
この変異箇所のイヌのgly430はヒトのgly480とオルソログ（進化上相同な遺伝子）である。
これらの研究は、動物モデルを用いてCMAMMAの病態生理を理解するための基盤を提供しています。特に、イヌの遺伝子変異とヒトの遺伝子との関連性は、この疾患の遺伝的基盤をさらに深く理解するための手がかりを提供する可能性があります。また、動物モデルを使用することで、疾患の進行や治療法の開発に関する新たな洞察が得られることも期待されます。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
