疾患概要
常染色体劣性遺伝性小脳失調症（毛細血管拡張性運動失調症）（AT）は、ATM遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、その症状や特徴には小脳失調、毛細血管拡張、免疫異常、悪性腫瘍のリスクが含まれます。また、AT細胞は電離放射線（IR）に対する感受性が高い一方、電離放射線によるDNA合成の阻害に対しては抵抗性を示すという特徴も持っています。
ATの症状と特徴には以下が含まれます。
小脳失調：AT患者は協調運動の困難やバランスの問題を抱え、歩行や手の運動に障害を経験します。これが小脳失調の主要な特徴です。
毛細血管拡張：AT患者は目や皮膚に小さな血管拡張（テローマ）を発展させることがあります。
免疫異常：AT患者は免疫系の異常を示し、慢性的な肺感染症などの免疫関連の問題が起こる可能性があります。
悪性腫瘍のリスク：AT患者は白血病やリンパ腫などの悪性腫瘍の発症リスクが高まることがあります。
ATは常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝し、ATM遺伝子に変異が存在することが特徴です。ATM遺伝子はDNA修復に関与し、細胞のDNA損傷に対処する重要な役割を果たします。AT患者では、この遺伝子の変異によってDNA修復が障害され、その結果、細胞は電離放射線に対して異常に感受性が高くなり、同時にDNA合成の阻害に対して異常に抵抗性を示すことがあります。
ATは現在のところ治療法がないため、症状の管理や早期検出が重要です。また、AT患者の健康状態を定期的にモニタリングし、がんリスクの管理も行われます。
毛細血管拡張性運動失調症（Ataxia-Telangiectasia、略称: A-T）は、遺伝性の希少な疾患で、神経系、免疫系、およびその他の身体系に影響を及ぼす複雑な疾患です。以下は、運動失調性脊髄拡張症に関する情報の要約です。
症状と特徴:
A-Tの主要な特徴は、小児期早期に発症する進行性の協調運動障害（運動失調）です。これにより、歩行困難、バランス障害、手の協調運動障害、不随意運動（コレア）、筋痙攣（ミオクローヌス）、神経機能障害（ニューロパチー）などが現れます。
病気の進行に従い、青年期には車椅子の介助が必要になることが多いです。
言葉が不明瞭になり、目を左右に動かすことが困難になることもあり、眼球運動失行が見られます。
皮膚や目の表面に小さな血管の集まりである毛細血管拡張（Telangiectasia）も特徴的です。
血中のα-フェト蛋白（AFP）:
A-T患者は通常、血中のAFPの濃度が高いことが知られています。AFPは通常、妊婦の血中で上昇する蛋白質ですが、なぜA-T患者でAFPが高くなるか、またその影響はまだ完全に理解されていないと言えます。
免疫系の影響:
A-T患者は免疫力が低下しており、慢性肺感染症を発症しやすい傾向があります。また、癌のリスクも高まっており、特に白血病やリンパ腫などの造血細胞や免疫系細胞に関連する癌が発症するリスクが高いとされています。
放射線被曝への感受性:
A-T患者は医療用X線などの放射線被曝に非常に敏感であり、放射線による損傷のリスクが高まります。
治療:
現時点でA-Tの特効薬は存在せず、対症療法が行われます。治療には理学療法、言語療法、栄養補助などが含まれ、症状の改善や管理を目指します。
予後:
A-Tの患者の平均余命は長いですが、病状には個人差があります。通常は成人初期まで生存します。
A-Tは遺伝的な要因による難病であり、患者とその家族にとって大きな負担をもたらすことがあります。疾患についての研究と支援が重要です。
ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）：
ATM遺伝子の変異体の同定: 研究者は運動失調性脊髄拡張症の患者からATM遺伝子の多くの変異体（突然変異）を同定しました。この疾患の患者は、ATM遺伝子の両方のコピーに変異体を持っており、これが疾患の原因となっています。
ATM遺伝子変異の影響: これらのATM遺伝子の変異体の多くは、ATMタンパク質の産生を阻害します。結果として、ATMタンパク質は異常に小さくなり、正常に機能しなくなります。ATMタンパク質は通常、DNA損傷に対する細胞の反応を調節する重要な役割を果たします。
DNA修復の障害: ATMタンパク質が機能していない場合、細胞は放射線などの外部のDNA損傷に過敏に反応し、正常なDNA修復が行われません。これにより、DNAに損傷が蓄積し、他の遺伝子に変異体を導入する可能性が高まります。この無秩序な細胞増殖は癌性腫瘍の形成に寄与する可能性があります。
脳細胞の影響: ATM遺伝子の変異は、特に運動の調整に関わる脳の一部である小脳の細胞に影響を及ぼす可能性があります。これらの脳細胞の消失は、運動失調性脊髄拡張症に特有の運動障害を引き起こすと考えられています。
ATM遺伝子の変異はDNA修復の障害、細胞の異常な増殖、そして脳の一部の細胞への影響をもたらし、運動失調性脊髄拡張症の症状を引き起こす要因となります。この疾患に対する理解は、将来的な治療法の開発や患者のケアに役立つ可能性があります。
臨床的特徴
小児期の進行性の小脳失調：ATは通常、小児期に発症し、進行性の小脳失調を特徴とします。この症状には協調運動の困難、バランス障害、手の運動障害が含まれます。
結膜毛細血管拡張：AT患者は通常、3歳から5歳の間に結膜や皮膚の毛細血管拡張（テローマ）を発症することがあります。この症状はATの特徴的な症状の一つであり、運動失調症の早期徴候としても知られています。
他の進行性の神経変性：ATは神経系にも影響を与え、進行性の神経変性が見られることがあります。これには眼球運動の障害などが含まれます。
副鼻腔感染：AT患者は副鼻腔感染症などの感染症に罹患しやすいことがあります。
悪性腫瘍のリスク：AT患者は白血病やリンパ腫などの悪性腫瘍のリスクが高まることがあります。
性腺機能障害：性腺機能にも影響を及ぼすことがあり、性腺機能障害に関する研究も行われています。
ATは遺伝的要因によって引き起こされ、ATM遺伝子の突然変異が関与しています。ATM遺伝子の変異によってDNA修復が障害され、細胞は電離放射線に対して感受性が高まると同時にDNA合成の阻害に対しては抵抗性を示すことが特徴です。
また、ATの遺伝パターンに関してはヘテロ対立遺伝子の可能性が示唆されており、症状の発現には複雑な遺伝要因が関与している可能性があります。
ATは難治性の疾患であり、現在のところ特効薬や治療法は存在しません。症状の管理や早期診断が重要であり、患者の健康状態をサポートするための対症療法が行われます。
神経学的症状
AT（運動失調症-毛細血管拡張症）の神経学的症状について説明します。
進行性小脳失調症：ATは幼児期から始まり、最も一般的な症状は進行性の小脳失調症です。この症状には協調運動の困難、足趾の運動失調が含まれます。足趾の運動障害が先行し、その後他の神経学的症状が現れることがあります。
眼球運動失行：AT患者は進行性の眼球運動失行を示します。視運動性眼振（不随意の眼の振動）は一般的にはみられません。
コレオアテトーシスおよび/またはジストニア：AT患者の約90％にコレオアテトーシス（無自覚の運動失調）および/またはジストニア（筋肉の緊張障害）がみられ、これらの症状は進行的に重くなることがあります。
腱反射の減弱または消失：AT患者では8歳までに深部腱反射が減弱または消失し、後に大繊維感覚が減弱することがあります。
筋萎縮：高齢の患者の一部では、手と足に筋萎縮（筋肉の減少）が見られることがあります。特に手指の骨間筋に影響を及ぼし、指の屈曲-伸展複合拘縮が生じることがあります。
精神遅滞：ATの特徴ではないものの、一部の高齢患者では短期記憶が著しく低下することがあります。
また、AT患者は免疫機能にも影響を受け、臨床的免疫不全がみられることがあります。さらに、電離放射線に対する感受性が亢進し、α-フェト蛋白値の上昇、免疫グロブリン欠乏症なども報告されています。
ATは非常に難治性の疾患であり、症状の進行を遅らせるための治療法は限られています。症状の管理や早期診断が重要であり、病状の進行を遅らせるためのサポート療法が行われます。
悪性腫瘍
AT（運動失調症-毛細血管拡張症）患者は、悪性腫瘍のリスクが非常に高いとされています。以下に、ATと悪性腫瘍との関連について詳細に説明します。
リンパ球性白血病：AT患者において、リンパ球性白血病が観察されています。これは免疫系に関連する白血病の一種であり、AT患者において発症することがあります。
染色体異常と白血病：AT患者では、染色体切断と白血病の関連性が報告されています。染色体切断がみられ、これは白血病の素因となり得ます。他の疾患であるファンコニー汎血球減少症（FA）やブルーム症候群（BS）でも染色体異常と白血病の関連が知られています。
T細胞由来の白血病：AT患者における白血病は、主にT細胞由来のT-CLL型の傾向があります。腫瘍細胞が未分化のTリンパ球前駆体から発生することが示唆されています。
リンパ腫：AT患者におけるリンパ腫は、B細胞由来（B-CLL）の傾向があることが報告されています。特に扁桃や肺に浸潤したB細胞型の悪性リンパ腫が発症することがあります。
体細胞突然変異の増加：AT患者は体細胞での突然変異の頻度が高いことが示唆されています。これが癌感受性の上昇に寄与する可能性があるとされています。
固形腫瘍：AT患者では、髄芽腫や神経膠腫などの他の固形腫瘍の発生頻度も高いことが報告されています。
AT患者はDNA修復機構に障害があるため、細胞のDNA損傷が修復されにくく、これが悪性腫瘍の発生に寄与する可能性があります。悪性腫瘍のリスクが高いため、AT患者は定期的ながんスクリーニングと注意深い医学的管理が必要です。
免疫障害
免疫障害は、免疫機構における欠陥や異常によって引き起こされる状態の一般的な特徴です。特に、胸腺の低形成や免疫グロブリン（Ig）の異常が見られることが報告されています。以下は、免疫障害に関連する情報の要約です。
IgG2およびIgAの低下または消失: 免疫不全の兆候として、血清中のIgG2およびIgAの値が80％および60％の患者で低下または消失することが報告されています。これは、抗体産生に関連する重要な免疫グロブリンの低下を示唆しています。
IgEおよびIgMの変化: 免疫不全に伴い、IgE値が低下し、IgM値は低下または正常範囲内であることが観察されます。これらの免疫グロブリンの変化は、免疫系の不全を示す兆候です。
細胞性免疫の低下: 末梢リンパ球減少症や皮内注射された検査抗原に対する細胞性免疫の低下が、この疾患の初期にみられることがあります。これは免疫応答の異常を示唆しています。
γ/δレセプターとα/βレセプターの異常: 研究によれば、AT患者では未熟細胞に特徴的なγ/δレセプターを持つ循環T細胞が、成熟細胞に典型的なα/βレセプターよりも多いことが報告されています。これは免疫系の異常を示唆し、遺伝子組み換えの欠陥と関連している可能性があります。
DNA修復の欠陥: これらの免疫不全疾患には、DNA修復の異常や遺伝子組み換えの欠陥が関与している可能性があります。これらの異常は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答に影響を与える可能性があります。
免疫障害は、免疫系の正常な機能が妨げられるため、感染症への感受性が増加し、免疫関連の疾患が発生するリスクが高まります。治療法は症状や原因によって異なり、医師の指導のもとで適切な治療が行われるべきです。また、これらの疾患の分子メカニズムの解明は、免疫系および他の細胞系の研究に貢献する可能性があります。
変異型失調症-毛細血管拡張症（非定型）
YingとDecoteau（1981）は、ATの遺伝的特徴を持つ可能性のある家族を報告しました。この家族には、サスカチュワン・メノナイト出身の58歳の男性が含まれており、10歳頃から脊髄小脳変性症の症状を示していました。彼は身体的な制約を抱えながらも、商店の配達員として働いていました。また、彼には毛細血管拡張症の徴候は見られず、免疫系においてIgAは検出されず、IgEは低かったものの、アレルギー性の反応がみられました。さらに、彼の糖代謝が低下していました。彼の血清中のα-フェトプロテインは正常値の840ng/mlに上昇しており、フィトヘマグルチニンによるリンパ球反応も鈍化していました。最終的に、彼は58歳でリンパ腫で亡くなりました。彼はATに特有の細胞遺伝学的異常を示し、14番染色体に関与する4つの異常クローンが同定されました。この患者には4人の兄弟と2人の姉妹がおり、兄弟の中には16歳で白血病で亡くなった者もいました。また、妹も脊髄小脳変性症の診断を受け、46歳で乳癌により亡くなりました。彼の典型的なATの姪は、幼少期から毛細血管拡張症と副鼻腔肺感染症を経験し、20歳の時に気管支拡張症とブドウ球菌性肺炎のため亡くなりました。また、50代で亡くなった兄妹にも遺伝的複合体の可能性が指摘されました。ただし、両親は血縁関係を否定しています。
Taylorら（1987）は、臨床的特徴および細胞学的特徴が非典型的である3人の患者を報告しました。そのうち1人は45歳の女性で、20代前半に神経症状が初めて現れました。また、Maseratiら（1988）は、ATに類似した進行性の神経障害を持つ9歳と11歳の2人の姉妹について記述し、染色体不安定性がみられましたが、毛細血管拡張症や免疫学的異常はありませんでした。Byrneら（1984）は、毛細血管拡張症を伴わない運動失調症で、IgE欠損があるが、IgAおよびα-フェトプロテインは正常である症例を報告しています。さらに、Zivら（1989）は、トルコ人の2人の兄弟について報告し、非典型的な経過と培養線維芽細胞の異常な挙動が観察されました。
また、AT変異型と呼ばれる、ATM遺伝子に変異があるが症状が軽度な症例についても報告があります。Giladら（1998）は、AT変異型を持つ6人の患者のATM蛋白レベルを調査し、彼らのATM遺伝子に変異がないか調べました。これらの患者の細胞株はAT細胞の典型的な放射線抵抗性DNA合成を示しながら、放射線感受性にばらつきがありました。しかし、古典的なAT患者とは異なり、これらの患者は正常なレベルの1〜17％のATMを示しました。これらの変異は、軽度の症状を示すと予想されるホモ接合型の突然変異または軽度と重度の変異の複合ヘテロ接合型である可能性があります。また、AT(Fresno)の変異がATMの変異およびATMタンパク質の発現レベルと関連していることも示唆されました。
さらに、Saviozziら（2002年）による研究では、AT変異型は非常に異質なグループであり、ATM遺伝子の変異が複合ヘテロ接合型である場合が多く、機能が残存するATMタンパク質を発現していることが示唆されました。このようなAT変異型は、典型的なATとは異なり、症状の発現が遅く、進行が緩やかであり、寿命が通常のAT患者よりも長いことが特徴です。さらに、Saunders-Pullmanら（2012年）はATM遺伝子のホモ接合型ミスセンス変異に起因する変異型AT患者を報告し、ジストニアなどの神経症状が特徴的であることを指摘しています。
Schonら（2019年）は、ATMキナーゼ活性が保持された変異型AT患者について報告し、神経病変が一般的であること、小脳萎縮や毛細血管拡張症がみられること、悪性腫瘍の既往が一部の患者にあることなどを示しています。
こうした報告により、ATにはさまざまな症状や変異型が存在し、臨床的・細胞学的特徴が多様であることが示唆されています。
ヘテロ接合体におけるがんリスク
ヘテロ接合体におけるがんリスク
WelshimerとSwift（1982）は、AT、ファンコニー貧血（FA）、および色素性乾皮症（XP；278700参照）のホモ接合体の家族を調査し、ヘテロ接合体にもホモ接合体によくみられる先天奇形や発達障害の素因があるのではないかという仮説を検証しました。XPの親族では1,100人中11人に原因不明の精神遅滞がみられましたが、FAおよびATホモ接合体の親族では1,439人中3人にしか精神遅滞がみられませんでした。XPの親族4人に小頭症がみられましたが、FAおよびATの親族にはみられませんでした。特発性側弯症と脊椎異常はATの親族に過剰に発生し、泌尿生殖器と遠位四肢の奇形はFAの親族に認められました。
Swift（1980）は、不安を与えないという観点から、ATのヘテロ接合体のがんリスクカウンセリングの有用性と安全性を擁護しました。Swiftら（1987）は、アーミッシュの家系4家系、アーミッシュでない白人の家系110家系および黒人の家系14家系を含む128家系におけるATのヘテロ接合体のがんリスクを調査しました。彼らは、死亡証明書のみに基づくがん死亡率ではなく、記録されたがん罹患率を測定し、プローバンドの成人血縁者におけるがん罹患率を直接対照者のそれと比較しました。AT血縁者における罹患率は、配偶者対照者における罹患率よりも有意に高かった。ATのヘテロ接合体では、がんの相対リスクは男性で2.3、女性で3.1と推定されました。女性の乳癌は、ATのヘテロ接合性と最も明確に関連する癌でした。Swiftら（1987）は、米国の白人集団における乳癌患者の8～18％がATのヘテロ接合体であると推定しました。Pippardら（1988年）は、AT患者の英国人母親における乳癌死亡の過剰（5％水準で有意）を報告しましたが、祖父母における悪性新生物による死亡率の過剰はみられませんでした。
Morrellら（1990年）は、これまでに報告されていない44家系におけるAT患者の近親者574人と対照の配偶者213人におけるがん罹患率をレトロスペクティブに測定しました。AT遺伝子のヘテロ接合体保因者では、非ヘテロ接合体と比較して癌の相対リスクは6.1と推定されました。血縁者における最も頻度の高い癌部位は女性の乳房で、9個の癌が観察されました。Gattiら（1991）は総説を発表し、その中でATヘテロ接合体では乳癌の頻度が高い可能性があることを指摘しました。
Swiftら（1991年）は、161家族に分布するAT患者の成人血縁者1,599人とその配偶者821人を対象とした前向き研究の結果を報告しています。特にAT遺伝子のヘテロ接合が判明している294人の血縁者のサブグループにおいて、がん発生率は配偶者よりも血縁者の方が有意に高かった。非保有者と比較したヘテロ接合体におけるあらゆる種類の癌の推定リスクは、男性で3.8、女性で3.5であり、保有者女性における乳癌のリスクは5.1でした。血縁者のうち、乳がんに罹患している女性は、がんに罹患していない対照群と比較して、選択された電離放射線源に被曝している可能性が高かった。男性および女性の血縁者においても、20歳から59歳までの全死因による死亡率がそれぞれ3倍および2.6倍過剰でした。Swiftら（1991）は、電離放射線への診断的または職業的被曝がATヘテロ接合体女性の乳癌リスクを増加させることを示唆しました。ATにおける乳癌の頻度に関するSwiftら（1991）の研究は、Bridges and Arlett（1992）を含む多くの著者によって批評されました。
ATのほとんどの症例の原因遺伝子は11qに存在するため、Woosterら（1993年）は16の乳癌家系においてAT領域の5つのDNAマーカーをタイピングしました。彼らは乳癌とこれらのマーカーとの連鎖を示す証拠は見いだせず、家族性乳癌に対するATの寄与はわずかであろうと結論づけました。
Athmaら（1996）は、緊密に連結したフランキングDNAマーカーにより各家系のATM遺伝子を追跡することにより、99のAT家系に属する776人の血縁者のAT遺伝子保因状態を決定しました。遺伝子型を決定できた乳癌女性は33人で、このうち25人がATヘテロ接合体でしたが、予想されたのは14.9人でした。60歳以前に発症した21例の乳癌のオッズ比は2.9、60歳以上で発症した12例のオッズ比は6.4でした。したがって、ATヘテロ接合体女性の乳癌リスクは若い女性に限定されず、高齢になるほどさらに高くなるようです。Athmaら（1996年）は、米国における全乳癌のうち6.6％がATヘテロ接合体の女性に発生する可能性があると推定しました。この割合は、年齢に関係なく発症した乳癌症例におけるBRCA1遺伝子変異保因者の推定割合（113705人）の数倍でした。
乳癌リスクとATM遺伝子の変異:
若年女性において、AT家系（ATM遺伝子の変異を持つ家族）における乳癌リスクが増加していると報告されています。
40歳未満の女性において、AT保因者（ATM変異を持つ人々）に発生する乳癌の割合は8％であると予測されています。
一方、40歳から59歳までの症例では、AT保因者に発生する乳癌の割合は2％と予測されています。
研究結果の食い違い:
FitzGeraldら（1997）の研究では、早期乳癌発症の女性集団においてATM変異の頻度が予測と一致し、ATヘテロ接合性のATM変異は早期乳癌の遺伝的素因と関連しないと結論されました。
一方、Athmaら（1996）の研究では、AT遺伝子を持つ家族を追跡し、ATM変異と乳癌の関連性を示唆し、ATヘテロ接合体の相対リスクが3.8倍高いと報告されました。
Bishop and Hopper (1997)はこれら2つの研究を分析し、食い違いがない可能性を示唆しましたが、FitzGeraldら（1997）の研究から乳癌の割合を95％信頼区間の上限が2.4％であると推定しました。
他の研究:
Broeksら（2000）の研究では、ATM遺伝子の生殖細胞系列変異が、両側発病が多く、早期発症、長期生存を特徴とするタイプの乳癌の発症リスクを約9倍高くすることを示しました。
Olsenら（2005）の研究では、AT家系における乳癌リスクは母親のグループにおいて高いが、他の変異保有者ではそれほど高くないことを報告し、ATMヘテロ接合と乳癌の単純な因果関係に疑問を投げかけました。
表現型の微妙な変化:
Wattsら（2002年）の研究では、AT保因者は微妙な症状を示す可能性があり、マイクロアレイ法による発現プロファイリングがそれを示唆しています。AT保因者は、放射線感受性の亢進と癌のリスクという異なる表現型を持っている可能性があります。
ATM遺伝子の塩基配列変異:
Renwickら（2006年）の研究では、ATMの塩基配列変異が乳癌感受性に関連しており、ATM変異を持つ人々の乳癌リスクが増加していることが示されました。
総括すると、ATM遺伝子の変異と乳癌の関連性については、異なる研究で異なる結果が得られており、その影響やリスクの程度についてはまだ明確な一致が得られていないようです。これらの研究は、乳癌の遺伝的要因とその複雑さを理解するための一環として行われており、今後の研究によってさらなる洞察が得られる可能性があります。
生化学的特徴
マッピング
遺伝
特に、ATM遺伝子の変異体保有者はがんのリスクが高まることが知られています。女性の場合、乳がんの発症リスクが高まる可能性があります。また、心臓病のリスクも増加する可能性があることが言及されています。このような健康リスクの認識は、保因者にとって定期的な健康スクリーニングや予防措置を考える上で重要です。
ATM遺伝子の変異体保有者にとって、家族歴や他の健康リスク要因との相互作用も考慮に入れる必要があり、医療専門家との相談が重要です。遺伝カウンセリングや適切な健康管理により、健康リスクを最小限に抑えるための戦略を検討することができます。
頻度
A-Tは非常に重篤な疾患であり、神経系や免疫系に深刻な影響を及ぼします。症状が早期に現れ、患者とその家族にとって大きな挑戦となります。治療法は存在せず、対症療法や支援が行われることが一般的です。
疾患のまれさと重篤さから、A-Tの研究と診断への取り組みが進行中であり、患者とその家族に向けた情報提供やサポートが重要です。
原因
さらに、ATM遺伝子の変異によってDNA鎖の切断が蓄積され、がん腫瘍の形成に関与する可能性があることも指摘されています。DNA修復機構が正常に機能しない場合、細胞内でDNA損傷が蓄積し、これががんの原因となる可能性があります。
A-Tは非常にまれな遺伝性疾患であり、その病態と原因についての研究が進行中であり、治療法の開発や患者のケアに向けた取り組みが行われています。ATM遺伝子の変異によって引き起こされるA-Tの理解は、疾患の管理と将来的な治療法の開発に向けた重要な一歩です。
診断
眼球運動失行の有用性: 早期臨床診断において、眼球運動失行は有用な指標とされています。これはATと他の類似の疾患、例えばX連鎖性Pelizaeus-Merzbacher病やJoubert症候群との鑑別診断に役立つ情報となります。
バイオマーカーの使用: α-フェトプロテインおよびカルチノエンブリオニック抗原の上昇は、ATの診断において最も有用なバイオマーカーとされています。これらのバイオマーカーのレベルを調べることで、ATの確定診断が可能です。
放射線感受性の評価: Hendersonら、PainterおよびYoung、Shilohら、RosinとOchs、Tchirkovらの研究は、AT患者の細胞が放射線に対して過敏であることを示唆しています。これはATの迅速な診断法の開発や診断のサポートに役立つ可能性があります。特に、G2期における染色分体損傷の程度が注目されています。
遺伝子検査: さらに、ATの診断には遺伝子検査も行われることがあります。ATの原因遺伝子であるATM遺伝子の変異を確認することで、診断が確定されることがあります。
ATは遺伝的な障害であり、さまざまな臨床的特徴を持つため、診断には多くの異なるアプローチと情報が必要です。診断は臨床評価、バイオマーカーの検査、遺伝子検査、放射線感受性の評価などを組み合わせて行われ、専門医師によって確定されることが一般的です。
変異型AT
Van Osら（2019）の研究は、遺伝的にAT（変異型失調症-毛細血管拡張症）と確認された患者の神経学的表現型について詳細に調査し、軽度の表現型を持つ患者に焦点を当てています。以下に、その主なポイントをまとめます。
軽度の神経学的表現型:
研究では、ATと確認された患者14例と、文献から同様の軽度の表現型を持つ患者91例を同定しました。
軽度の表現型は、以下の特徴を持つ患者を指します：
発症が遅い。
発症時に運動失調がないか、または運動失調が主要な特徴でない。
進行が遅い。
これらの患者の平均診断遅延は約19.6年であったと報告されました。
神経学的経過の多様性:
研究では、軽度のAT患者における神経学的経過に多様性があることが示されました。以下はいくつかの経過タイプの例です：
錐体外路症状が初期に現れ、後に小脳症状が出現するタイプ。
小脳症状が初期に現れ、後に錐体外路症状が出現するタイプ。
小児期から青年期に発症し、小脳症状を伴わないジストニアタイプ。
小児期から成人期にかけて発症し、孤立した小脳症状を持つタイプ。
成人期に発症し、錐体外路症状が初期に現れ、後に前角細胞疾患が出現するタイプ。
他の特徴:
眼皮膚毛細血管拡張は患者の約50％にみられた。
約30％の患者が悪性腫瘍を発症しました。がん患者のうち、ATの診断は悪性腫瘍の診断後に行われたケースもありました。
悪性腫瘍を有する患者において、ATの予測因子には、神経学的障害を伴う悪性腫瘍発症時の若年、血族、がんの病歴を有する神経学的症状の家族歴、重篤な放射線誘発性皮膚反応、または2番目の悪性腫瘍が含まれた。
この研究は、ATの神経学的表現型における多様性や、軽度の表現型を持つ患者に焦点を当て、診断の遅延を減らすための情報を提供しています。また、悪性腫瘍とATの関連性についても重要な知見を示しています。
治療・臨床管理
放射線を避ける: AT患者は放射線に極めて敏感であり、通常の放射線治療は彼らにとって非常に有害であるため、避けるべきです。必要な場合には、放射線治療を行う前に、患者がATであることを確認し、その他の治療オプションを検討することが重要です。
代替治療オプション: AT患者には、放射線治療以外の治療オプションを検討することが重要です。例えば、手術や薬物療法など、放射線を使用しない治療法を検討することができます。
放射線被曝の制限: AT患者が放射線を受ける場合、被曝を最小限に抑える必要があります。これには、X線検査や他の診断的な放射線検査の適切な評価と、放射線被曝の回数を最小化するための工夫が含まれます。
遺伝的カウンセリング: ATは遺伝的な障害であるため、家族に対する遺伝的カウンセリングが重要です。患者の家族に対して、ATの遺伝的リスクとそれに関連する注意事項を説明し、適切な遺伝的テストや相談を提供することが必要です。
日常生活の管理: AT患者は、日常生活での怪我や外部のリスクから保護されるべきです。特に日光による紫外線被曝に対しても注意が必要です。皮膚が敏感であるため、紫外線から肌を守るための対策が重要です。
定期的なフォローアップ: AT患者は定期的なフォローアップを受ける必要があります。症状の進行や合併症の早期発見に役立つため、専門医による定期的な監視が不可欠です。
AT患者の臨床管理は、放射線感受性の高さやその他の特徴に注意を払い、最適な治療戦略を確立するために綿密な計画と遺伝的カウンセリングが必要です。また、患者や家族に対して、放射線や紫外線被曝からのリスクを理解し、それに対処するための適切な予防策を提供することも不可欠です。
病因
細胞遺伝学
T細胞悪性腫瘍と染色体転座: AT患者のT細胞悪性腫瘍において、t(14;14)(q11;q32)転座が報告されています。この転座は、14q11.2および14q32.3のブレークポイントと関連しており、TCL1遺伝子とTCRA遺伝子が関与している可能性が示唆されています。
免疫グロブリン遺伝子と再配列: AT患者の循環リンパ球は、特定の免疫グロブリン遺伝子に関与する再配列を示すことがあります。これは、AT患者の免疫系にも影響を与えている可能性を示唆しています。
染色体再配列と発がんリスク: AT患者および他の一部の患者集団において、染色体再配列がリンパ系悪性腫瘍のリスク増加と関連していることが示唆されています。特にT細胞性慢性リンパ性白血病のAT患者では、14q32.1領域のブレークポイントが発見され、TCL1遺伝子との関連が考えられています。
化学物質暴露と細胞遺伝学的異常: 農業労働者など、特定の職業で化学物質に暴露された個体において、末梢血リンパ球に細胞遺伝学的異常が増加しており、リンパ系悪性腫瘍のリスクが高まる可能性が示唆されています。
これらの研究結果は、ATおよび関連する疾患の遺伝学的メカニズムやリスク要因に関する理解を深めるために重要な情報を提供しています。特に染色体再配列と免疫系の関連に焦点を当てて、疾患の発症と進行のメカニズムを解明するための研究が行われています。また、化学物質暴露が細胞遺伝学的異常と癌の発症に与える影響についての知見も重要です。
異質性
遺伝的相補性グループ: JaspersとBootsma(1982)は、ATには遺伝的な不均一性が存在し、相補性解析によって少なくとも5つの相補性グループ（AB、C、D、E、V1、V2など）が同定されました。これらのグループはDNA修復に関与する遺伝子座に関連しています。
相補性グループと臨床症状: これらの相補性グループのうち、特にAB、C、D、Eのグループは、ATの臨床的徴候を示す患者に関連しています。これにより、ATの臨床症状のバリエーションが遺伝学的要因に関連していることが示唆されています。
THY1遺伝子とAT: THY1遺伝子の突然変異がATの原因である可能性が検討されましたが、全体的な研究においてTHY1とATの間に組換えが認められなかったため、THY1遺伝子の突然変異はATの根本的な原因ではない可能性が示唆されています。
相補性D群の修復可能性: 相補性D群の欠陥は、特定の方法によって修復可能であることが示唆されました。これにより、D群に関連する遺伝子座が修復能力に影響を与えていることが示唆されています。
ATは遺伝的に異質性があり、異なる相補性グループが同定されています。これらの相補性グループはDNA修復の異常に関連しており、ATの症状や臨床的なバリエーションに影響を与える可能性があります。遺伝学的研究により、ATの疾患メカニズムや遺伝学的根拠がより詳細に理解されつつあります。
分子遺伝学
ATM遺伝子の突然変異: Savitskyら(1995)により、相補群A、C、D、Eに属するAT患者と、相補群が決定されなかった他の4人のAT患者において、ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）遺伝子の突然変異が同定されました。この研究により、AT患者の多くがATM遺伝子内で突然変異を持っていることが示唆されました。
遺伝的不均一性とATM遺伝子: ConcannonとGatti（1997）は、ATにおける遺伝的不均一性について議論し、ATM遺伝子における最新の突然変異情報を提供しました。彼らは、AT患者のほとんどが複合ヘテロ接合体を持つことを指摘し、ATM遺伝子の多様性を強調しました。
ATM遺伝子の突然変異の検出: ATM遺伝子座における突然変異の検出は、いくつかの難しさがあることが指摘されました。ATM遺伝子は非常に大きく（66エクソン）、変異は遺伝子全体に散在しており、ホットスポットが存在しないため、変異の特定が難しいとされています。また、変異を多型と区別することも難しいとされています。
DOVAM-S法: Buzinら(2003)は、ATM遺伝子の変異を検出するためにDOVAM-S（Detection of Virtually All Mutations by SSCP）と呼ばれる方法を使用しました。この方法は、高感度なSSCP（Single-Strand Conformation Polymorphism）を使用し、ロボットによる多重スキャン法を組み合わせています。この手法により、ATM遺伝子の突然変異の多くがトランケートまたはミスセンスの形で見つかったと報告されています。
ATM遺伝子はATの主要な原因となる遺伝子であり、AT患者の多くにはATM遺伝子内で突然変異が存在します。ATM遺伝子の突然変異の特定は、ATの診断や研究において重要な役割を果たしており、高感度な分子遺伝学的手法がその特定に利用されています。
変異型Ataxia-Telangiectasia（AT）
ATM遺伝子の変異と変異型AT患者の分類:
Schonら（2019年）は、ATMキナーゼ活性が保持されている変異型AT患者に焦点を当てました。ATM遺伝子のエクソン配列を調べ、114対立遺伝子のうち111でATM遺伝子の変異が同定されました。これらの患者は、変異の種類に基づいて以下の4つの群に分類されました。
リーキー・スプライス部位変異を有する患者
ミスセンス変異を有する患者
開始メチオニン・コドンに影響を及ぼす変異を有する患者
1つの変異が確認され、1つの変異が同定されていない、あるいは完全に特徴づけられていない患者
ATMキナーゼ活性と病態:
研究によれば、ATMキナーゼ活性がない、または検出できる程度に低い患者は、より重症な病態を示すことが示唆されました。具体的には、神経疾患の重症度は軽度で、悪性腫瘍のリスクが高いことと関連していました。
遺伝学的解析とATM遺伝子変異の特徴:
Van Osら（2019年）は、オランダのAT患者コホートから、遺伝学的にATが確認された神経学的表現型が軽度の患者を報告しました。総計105人の患者について、202対立遺伝子でATM遺伝子の変異が同定されました。
これらの変異には、ミスセンス変異、スプライス部位変異、フレームシフト変異、ナンセンス変異、欠失、および重複が含まれており、特定の変異が比較的頻繁に起こる一方で、他の変異は稀であることが示されました。
ATM蛋白質およびATMキナーゼ活性の検出可能性についても調査され、多くの患者でこれらの要素が検出されたが、一部の患者では検出されなかった。
この研究により、ATM遺伝子の変異型AT患者における遺伝学的多様性が示され、変異の種類やATMキナーゼ活性の有無が病態に影響を及ぼすことが示唆されました。また、変異型AT患者の特徴についても洞察が提供されました。
遺伝子型と表現型の相関
c.3576G-A変異:
c.3576G-A変異をホモ接合または複合ヘテロ接合のAT患者35人が持っており、これらの患者は古典的AT患者と比較して、穏やかな表現型を示していました。
この変異を持つ患者は、次の特徴がありました：
生存期間の延長
悪性腫瘍の発症が少ない
呼吸器疾患のリスクが低い
免疫不全に対する感受性が低い
c.8417T-C変異:
c.8417T-C変異を複合ヘテロ接合のAT患者24人が持っており、これらの患者は古典的なAT患者と比較して、より穏やかな表現型を示していました。
この変異を持つ患者は、次の特徴がありました：
疾患の発症が遅い
毛細血管拡張が少ない
悪性腫瘍のリスクが低い
呼吸器疾患のリスクが低い
免疫不全に対する感受性が低い
車椅子使用の開始が遅い
神経疾患の進行が遅い
ATMキナーゼ活性と変異型の関連:
c.8417T-C変異については、残存する細胞性ATMキナーゼ活性と関連しており、これが関連する穏やかな表現型の一因と考えられています。
一方、c.3576G-A変異については、ATMキナーゼ活性の残存とは明確に関連していないため、この変異がより軽度の表現型を持つ理由はまだ解明されていないようです。
この研究により、ATM遺伝子の特定の変異型が、AT患者の表現型に影響を与え、病態の重症度や特徴が異なることが示されました。特に、ATMキナーゼ活性と変異型の関連性が、疾患の進行と関連している可能性があることが示唆されました。
病因
Kastanら（1992）の研究では、腫瘍抑制タンパク質p53の重要性が強調されており、p53はDNA損傷に応答して細胞周期の停止やアポトーシスを誘導する役割を果たしています。AT患者では、ATM遺伝子がp53遺伝子の上流にあるため、p53の正常な活性化が阻害され、DNA損傷に適切に応答できない可能性が示唆されています。このため、AT患者やAtm欠損マウスでは腫瘍の発生が増加し、リンパ系の悪性腫瘍が最も一般的です。
さらに、ATM遺伝子とp53との関連は、DNA損傷に対する細胞応答の制御に影響を与える可能性があります。特に、p53の活性化に関与する経路においてATMが重要な役割を果たしていることが示唆されています。
Jungら（1995）の研究では、AT線維芽細胞において放射線感受性が増加し、酸化的損傷に対する応答が異常であることが示されました。AT細胞は酸化的チャレンジに対してp53の適切な誘導ができず、細胞周期のチェックポイントも機能しないことが観察されました。これはAT患者の細胞がDNA損傷に適切に応答できず、遺伝的不安定性が高まる一因と考えられています。
SmirnovとCheung（2008）の研究では、ATMがMIRN125Bを介してTNFSF4の発現を制御し、AT保因者やAT患者においてこの経路が破綻していることが示されました。この異常な制御経路は乳癌や心臓病のリスク上昇に関連している可能性があります。
最後に、Iourovら（2009）はAT患者の脳組織において異なる染色体に影響を及ぼす確率的異数性の増加を観察し、特に小脳や大脳での異数性が増加していることを報告しました。AT細胞において非ランダムDNA二本鎖切断が存在し、これが神経細胞ゲノムの異常な再組織化に寄与する可能性があります。
これらの研究から、AT患者の遺伝的不安定性や病態の一因として、DNA修復不全、細胞周期の制御異常、p53の異常、酸化的損傷への不適切な応答、異常な染色体構造などが関連している可能性が示唆されています。ATM遺伝子の異常がこれらの現象に寄与しており、AT患者の多くの症状や疾患リスクを説明する一因と考えられています。
集団遺伝学
Stankovicら（1998年）は、英国諸島のAT患者におけるATM遺伝子の59の変異を報告しました。この中には、創始者突然変異として特定された11の変異が含まれており、これらの中の2つはより軽度の臨床症状をもたらしました。また、7271T-G変異が乳癌のリスク上昇と関連していることが示されました。この研究では、白血病やリンパ腫などの発症したAT患者も調査され、多様なATM変異が認められました。
EjimaとSasaki（1998年）は、日本人のAT患者8家系におけるATM遺伝子の変異を調査し、16の対立遺伝子のうち12で6つの異なる変異を発見しました。特に4612del165と7883del5の変異が多く見られました。彼らは、これらの創始者突然変異が日本人のATM変異の中で優勢である可能性を示唆しました。
Telatarら（1998年）は、コスタリカ人AT患者41人のうち86～93％が4つの突然変異で占められていることを発見しました。これは、コスタリカ集団がATM遺伝子の研究に役立つ可能性を示唆しています。
Sasakiら（1998年）は、日本人を含む14人のAT患者における変異スクリーニングを行い、多様な変異と多型を発見しました。これは、ATM遺伝子のスプライシング異常が日本人に多いことを示しています。
Sandovalら（1999年）は、ドイツのAT患者66人におけるATM遺伝子の変異スペクトルを調査し、多様な変異と多型を同定しました。これは、ATの最も一般的な分子基盤がATMタンパク質の欠如であることを確認しています。
Castellvi-Belら（1999年）は、異なる集団の92人のAT患者におけるATM遺伝子のスクリーニングを行い、多くの新しい変異と多型を報告しました。
Laakeら（2000年）は、北欧諸国のAT患者41家系におけるATM突然変異をスクリーニングし、多くの新しい変異を特定しました。これには、ノルウェー人創始者変異が含まれていました。
Campbellら（2003年）は、異なる民族のAT患者における一般的なATM変異のSNPとSTRハプロタイプを比較し、特定のSNPハプロタイプが頻繁に観察されるATM変異と関連していることを発見しました。
Mituiら（2005年）は、ポーランドのAT患者24家族における突然変異スクリーニングを行い、3つの創始者突然変異が対立遺伝子の58％を占めることを発見しました。
Suspitsinら（2020年）は、ロシア人AT患者17人において、最も頻度の高い変異がE1978Xであることを見出しました。これは、北米のメノナイトの家系で最初に発見された変異です。
Anheimら（2010年）は、フランスのアルザス地方の患者102人を評価し、ATが常染色体劣性小脳失調症の3番目に多い病型であることを明らかにしました。
動物モデル
研究者たちは、Atm遺伝子を破壊することにより、ATのモデルマウスを作成しました。
Atm遺伝子を破壊したホモ接合体のマウスは、成長遅延、神経機能障害、不妊、Tリンパ球の成熟障害、放射線感受性など、ATの特徴的な症状を示しました。
これらのマウスは生後2ヵ月から4ヵ月の間に悪性胸腺リンパ腫を発症することが多かった。
Atm欠損マウスの影響:
Atm欠損マウスは成熟精子を産生せず、T細胞の成熟に深刻な欠陥を示し、細胞周期やアポトーシスに異常を示すことが報告されました。
また、放射線に対する過敏性やガンマ線照射後の細胞周期停止の欠如が観察されました。
Atmヘテロ接合体と放射線感受性:
Atmヘテロ接合体のマウスは放射線感受性がわずかに高い可能性があり、放射線治療患者における後期正常組織障害のリスクについて考える手がかりを提供しました。
テロメアとATMの相互関係:
テロメア減少とATMの欠損を組み合わせたマウスモデルでは、テロメア消耗の増加やゲノムの不安定性が観察されました。
この組み合わせにより、幹細胞や前駆細胞の予備能に対する悪影響が明らかになり、ATの病態生理に関連する側面を強調しました。
放射線感受性と酸化ストレス:
ATの動物モデルにおいて、放射線感受性は放射線治療において重要な要因であり、酸化ストレスも疾患の発症に寄与する可能性が示唆されました。
これらの動物モデルを用いた研究により、ATの疾患メカニズムや放射線感受性についての洞察が得られ、治療法の開発やリスク評価に対する重要な情報が提供されています。
疾患の別名
Ataxia telangiectasia syndrome
ATM
Louis-Bar syndrome
Telangiectasia, cerebello-oculocutaneous
毛細血管拡張性運動失調症候群
ルイ・バー症候群
大脳-眼皮膚毛細血管拡張症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
