MEDNIK症候群　

MEDNIK症候群（MEDNIK）は、染色体7q22上のAP1S1遺伝子（603531）のホモ接合体変異によって引き起こされるとされています。これにより、重篤な多臓器障害が発生します。MEDNIK症候群は知的発達障害、腸症、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、角皮症を特徴としています（Montpetitら、2008年）。

MEDNIK患者は、顔貌に明瞭な異常が見られることが多く、高い額、上向きの口蓋裂、陥没した鼻梁、低くセットされた耳などが報告されています。また、成長遅延や中等度から重度の知的障害も一般的で、画像診断では脳の萎縮が認められることがあります。その他にも感音性難聴、先天性下痢を伴う腸症、肝疾患に伴う銅代謝異常、魚鱗癬、角化症、紅皮症などが挙げられます。成人患者では末梢神経障害も観察されることがあります（Martinelliら、2013年）。

MEDNIK症候群は、CEDNIK症候群（609528）と類似した表現型を持つことが指摘されています。

また、AP1B1遺伝子（600157）の変異は、MEDNIK症候群と重複した特徴を有するKIDAR症候群（242150）を引き起こすことが報告されています。

変動性紅斑角皮症（EKV; Erythrokeratodermia Variabilis）は、皮膚の先天性疾患で、大きさ、形状、および持続期間が異なる過角化と紅斑を特徴とします。
変動性紅斑角皮症（EKV）は、非移行性の角化性過角化を伴う広範囲な紅斑、定常性または移動性の紅斑が特徴の、臨床的に多様で遺伝的に不均一な遺伝性疾患群です。通常、出生時か1歳児期に発症し、小児期以降や成人期早期に発症することもあります。病変は主に顔面、臀部、四肢伸側に見られます。掌蹠角皮症は約半数の症例で見られますが、毛髪、爪、歯には影響しません。

以下は、EKVのさまざまな臨床的特徴に関する報告の概要です。

Sabaら（2005年）
ケベック州のKamouraska地域出身の3家系5人の小児にEKVの非定型型（Kamouraska型）が報告されました。
特徴として感音性難聴、末梢神経障害、精神運動遅滞が含まれていました。
追加の症状として先天性下痢、超長鎖脂肪酸（VLCFA）の上昇、劣性遺伝がみられました。
この病型は、以前にBeareら（1972年）によって報告された疾患と類似していました。

Montpetitら（2008年）
ケベック州の別の家系でこの疾患を持つ患者が同定されました。
患者は口蓋裂、感音性難聴、精神運動遅滞、末梢神経障害、筋緊張低下、魚鱗癬様紅皮症などを呈しました。
消化器系の問題として重度の下痢、肝線維症、肝硬変、胆汁うっ滞がありました。
2人の患者に白内障が見られました。

Martinelliら（2013年）
Kamouraskaコホートのフランス系カナダ人患者5人について、銅関連代謝物と肝機能が評価されました。
銅代謝障害と肝障害が確認され、銅依存性酵素の発現低下とATP7Aの細胞内輸送異常が観察されました。
セファルディックユダヤ人の両親から生まれた8歳の女児に下痢、便秘、感染症、紅斑性皮膚斑、再発性静脈血栓症、筋緊張低下、乳児期からの成長と精神運動遅滞がみられました。

Incecikら（2018年）
トルコの近親婚の両親から生まれた10歳の女児が報告され、乳児期発症の下痢、再発性の感染症、魚鱗癬、難聴、筋緊張低下、進行性の成長遅延、重度の知的発達障害がありました。
血清銅とセルロプラスミン値の低下、血漿中の超長鎖脂肪酸の異常、脳の萎縮がMRIで確認されました。

これらの研究は、EKVが複雑な臨床的表現を持ち、特に神経系と肝臓の障害を含むことを示しています。

Sabaら（2005年）は、ケベック州のKamouraska地域の非典型型EKVの3家系でホモ接合性マッピングを行い、1番染色体上のGJB3（603324）遺伝子を除外しました。7番染色体上の大きな領域を同定し、この領域は罹患者全員で血統的に同一でしたが、罹患していない1度近親者では同一ではありませんでした。結果として、7q22の6.8-MBの領域に絞り込まれました。この領域に含まれる約100の遺伝子の中にはCX31.3（GJC3；611925）も含まれていましたが、変異は認められませんでした。

Montpetitら（2008年）は、Sabaら（2005年）の報告と類似した表現型を持つケベック州の別の家族を同定しました。連鎖解析の結果、D7S2539とD7S518の間の5.3 Mbが重要な領域であることが判明しました。

MEDNIK症候群は、Sabaら（2005年）とMontpetitら（2008年）が報告した家系において、常染色体劣性遺伝と一致する伝播パターンを示しています。

MEDNIK症候群は、銅代謝障害を伴う複雑な疾患で、特に肝臓、神経系、および皮膚に影響を及ぼします。

Martinelliら（2013年）: MEDNIK患者において、血清銅とセルロプラスミンが減少し、血清遊離銅値と尿中銅排泄量が増加し、肝臓の銅含有量が増加していました。
この患者は酢酸亜鉛療法で治療され、その結果、肝臓銅、血清遊離銅、尿中銅、血中乳酸、総胆汁酸が減少し、セルロプラスミン値が増加しました。
酢酸亜鉛療法により、患者のIQも向上したと報告されています。

Montpetitら（2008年）は、MEDNIKを持つ4家族の罹患者において、AP1S1遺伝子（603531.0001）に同じホモ接合性のスプライス部位変異を同定しました。この変異は機能喪失を伴う切断型タンパク質をもたらすと予測されましたが、インフレーム欠失を伴うAP1S1タンパク質も少量産生される可能性がありました。ゼブラフィッシュでのAp1s1遺伝子のノックダウンは皮膚と神経学的な欠陥を生じさせました。

Martinelliら（2013年）は、セファルディック・ユダヤ人の両親の間に生まれたMEDNIKを持つ8歳の女児において、AP1S1遺伝子のエクソン4（603531.0002）のGの列内にGが1bp挿入されているホモ接合性を同定しました。Incecikら（2018年）は、トルコ人の両親から生まれたMEDNIKを持つ10歳の女児において、ヌクレオチド364における重複（c.364dupG）変異を同定しました。Martinelliら（2013年）は全エクソーム配列決定によって、Incecikら（2018）は標的遺伝子配列決定によってこの変異を発見しました。この変異は両家系で障害と分離していました。Martinelliら（2013年）によると、患者の線維芽細胞はAP1S1 mRNAの発現が80倍減少し、AP1S1タンパク質の発現がないことが確認されました。

Sabaら（2005年）: MEDNIKに罹患した3家系は、17世紀から18世紀にケベックシティのセントローレンス川下流に入植したフランス系移民の子孫で、比較的隔離された集団に住んでいました。
これらの家系は共通の祖先を持つ可能性が高いと考えられています。

ケベック州のKamouraska地域に住む個体で同定されたMEDNIK症候群は、606945.0025という番号で参照されます。これはおそらく特定の遺伝子変異や家系に関する特定の研究結果を指している可能性があります。
MEDNIK症候群の臨床管理は、その複雑な代謝異常に対処するための多角的なアプローチを必要とします。特に酢酸亜鉛療法は、銅代謝障害に対して有効な治療法の一つとして報告されています。また、この疾患の集団遺伝学は、特定の地理的・歴史的背景を持つ集団における遺伝的な共通性を示しています。

www.omim.org/entry/609313