疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
X連鎖性無汗性外胚葉形成不全症1型（ECTD1）は、X染色体q13に位置する外胚葉異形成因子A（EDA; 300451）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるため、エントリには番号記号（#）が使用されています。この疾患は、発汗機能の低下（無汗症または異汗症）、毛髪の減少（乏毛症）、歯の欠如や奇形（低歯症）など、外胚葉に由来する組織の異常な発達を特徴としています。ECTD1は、汗腺や毛包、歯の発生におけるシグナル伝達の障害によってこれらの症状が引き起こされます。
一部の外胚葉形成不全は、他の全身的な症状を伴わないものの、2つ以上の外胚葉性構造（毛髪、爪、歯、汗腺）の異常発育を特徴とする先天性疾患として分類されています。
無汗性または無汗性外胚葉形成不全症（HED/EDA）は、乏毛症（毛髪の少なさ）、低歯症または無歯症（歯の欠如または異常）、無汗症または低汗症（発汗機能の低下）の三大特徴によって定義されます。典型的な臨床症状には、外分泌腺の異常発育に起因する皮膚、眼、気道、粘膜の乾燥が含まれます。また、額の突出、目の下のリング状の窪み、上向きの鼻、突出した唇などの顔面奇形がしばしば見られ、まれに乳頭の欠損も伴うことがあります。
無汗性外胚葉形成不全症の中で最も一般的なタイプは、EDA遺伝子の変異によって引き起こされる外胚葉形成不全1型であり、この型は他のタイプに比べて最も多く報告されています【Cluzeauら、2011年】。
無汗性外胚葉形成不全1は、100種類以上ある外胚葉異形成症の1つであり、出生前から始まる疾患です。この疾患は、特に皮膚、毛髪、爪、歯、汗腺などの外胚葉組織に異常な発育を引き起こします。無汗性外胚葉異形成症の患者の多くは、発汗機能が低下しているため、体温調節が難しく、特に暑い環境では高体温症のリスクが高まります。発汗能力の欠如（異汗症）は、体温を適切に下げることができないため、命に関わることもあります。
この疾患の典型的な特徴には、薄くてもろい毛髪（低毛症）、歯の欠如または奇形（低歯症）が含まれます。歯は通常よりも遅れて生え、小さく尖っていることが多いです。また、頭髪や体毛が非常に薄くなることがあり、これにより外見に独特な特徴が現れることもあります。
無汗性外胚葉異形成症を持つ人には、突出した額、厚い唇、平坦な鼻梁といった特徴的な顔立ちが見られることもあります。その他の特徴には、目の周りの皮膚が薄く色が濃い、湿疹などの慢性的な皮膚疾患、鼻からの悪臭のする分泌物（鼻疽）などが挙げられます。
この疾患を持つ人々の知的発達や成長は通常正常であり、体の外観以外には特に大きな機能的な障害を持つことは少ないです。
臨床的特徴
その後の研究では、中田ら（1980年）が日本の15家族23人の男性患者と21人の母親を対象に臨床的な観察を行い、同様の症状を報告しました。患者の多くは乳児期に高熱を経験しており、歯の異常と髪の薄さが特徴的でした。ヘテロ接合体の女性も歯の欠如や脱毛を示し、HEDはX連鎖性でヘテロ接合体女性にも中等度に発現することが確認されました。
また、HED患者の呼吸器感染症への感受性が増加していることが解剖学的にも確認されており、Reedら（1970年）は、患者の気道および消化管の粘液腺の欠如を報告しました。この所見が、患者が呼吸器感染症にかかりやすい理由とされています。
さらに、SaksenaとBixler（1990年）は、HED患者の詳細な顔の特徴を調査し、ヘテロ接合体の保因者でも軽度の特徴が見られることを明らかにしました。Crawfordら（1991年）やAbinunら（1996年）も、HEDにおける歯や免疫機能の異常について報告しています。
これらの研究により、無汗性外胚葉形成不全症のX連鎖性遺伝形式が強く示唆され、さまざまな症状の発現が個々の患者や家族間で異なることが確認されています。
影響を受けた女性
ロバーツ（1929年）の報告によると、X連鎖無汗性外胚葉形成不全症（HED）のヘテロ接合体女性では、皮膚の症状が斑状に現れることが確認されました。シンら（1962年）は、重症のHEDを発症した27歳のインドのシーク教徒女性について報告しており、彼女の2人の兄弟がこの病気で死亡していますが、彼女がヘテロ接合体かホモ接合体であるかは不明でした。リチャーズとカプラン（1969年）は、無汗性外胚葉形成不全症に伴う発熱の女性乳児を記録し、その母親や親族も歯の異常などの軽度の症状を示していました。これに対して、中田ら（1980年）は、日本のHED患者の保因者では歯の欠如や小歯が一貫した所見として認められることを明らかにしました。
また、HappleとFroesch（1985年）は、ヘテロ接合体女性の皮膚症状が、背中のブラシュコ線（遺伝的モザイクが生じるパターン）に沿って現れることを示し、汗腺の異常が同様に確認されました。さらに、Clarkら（1990年）は、HED保因者に異常な皮膚温度パターンが見られたことを報告し、ClarkeとBurn（1991年）は、ブラシュコ線に沿ったモザイク型の多汗症が35人の保因者の女性で確認されました。
このように、女性保因者は男性よりも軽度の症状を示すことが多いものの、異常が発現するケースもあり、特に歯や皮膚、汗腺の異常が典型的です。また、Zanklら（2001年）は、X;9転座とX染色体不活性化の非ランダム性によりHEDを発症した一卵性双生児を報告し、X染色体の不活性化パターンが症状の重症度に関連している可能性を示唆しています。
マッピング
1973年のニューヘイブンで開催された第1回ヒト遺伝子マッピングワークショップにおいて、GeraldとBrown（1974年）は、Cohenら（1972年）が報告したX;9転座を持つ少女について言及しました。この症例から、Cook博士は、X染色体の切断点がXq12にあることを根拠に、HED遺伝子がXq12に位置する可能性を示唆しました。これは、疾患を持つ女性におけるX/常染色体転座の切断点から疾患遺伝子の位置を推測する最初の例でした。この推測は、de la Chapelle（1982年、1990年）によってさらに発展されました。その後、Zonanaら（1988年）は、この患者の線維芽細胞を再調査し、Xq13.1での転座が確認されました。さらに、Turleauら（1989年）も同様の転座が見られるHED患者を報告し、Xq13.1の領域が疾患に関連していることが強調されました。
その後、Buckleら（1985年）は、マウスとヒトのX染色体の比較マッピング研究から、マウスの「タビー」（Ta）遺伝子と相同なEDAがXq12に位置する可能性があると結論づけました。MacDermotら（1986年）は、EDAとDXYS1の間の連鎖をLodスコア2.66で検出しました。続いてKolvraaら（1986年）は、EDAとXp11-q12領域のRFLP間において組み換えは認められず、最大LODスコア2.41を報告しました。
Clarkeら（1987年）は、無汗性外胚葉形成不全症の24家族を対象に連鎖解析を実施し、以前から指摘されていたDXYS1との連鎖を確認し、DXS14およびDXS3プローブとも連鎖していることを示しました。これにより、HED遺伝子がXqのセントロメア領域に位置する可能性が高まりました。MacDermotら（1987年）もこれを支持し、Hanauerら（1987年）はLODスコア12.07を算出し、EDA遺伝子がDXYS1に近接していることを確認しました。
その後の研究では、Hanauerら（1988年）がEDAに最も近いマーカーとしてDXS159を特定し、さらにZonanaら（1992年）が組み換えが認められなかったことから、ヒトのDXS732遺伝子座とマウスのTa遺伝子座の間に相同性があると結論づけました。Limonら（1991年）は、X;1転座を持つHED患者の報告を行い、Xq13.1の切断点がこれまでの研究と一致していることを示しました。
これらのマッピング研究は、HEDの原因遺伝子がXq13.1の領域に存在する可能性を強く示唆しており、特にX連鎖性無汗性外胚葉形成不全症におけるEDA遺伝子の重要性が明確にされています。
頻度
遺伝
発端者は5歳で初めて診察を受け、まばらな眉毛、細く生えの遅い頭髪、低歯牙症が認められました。皮膚紋理上の汗孔があり、発汗は正常に見えましたが、他の典型的な無汗性外胚葉形成不全の症状が見られました。父親にも同様の病歴と症状があり、家族歴を調査すると、父方の曽々叔父と男性の従兄弟も罹患していることが判明しました。
従兄弟の検査では、汗腺の欠如、早期の脱毛、まばらな眉毛とまつげ、低歯牙萌出症が確認されました。歯は楔状ではなく、アンドロゲン性毛髪は正常に分布しており、爪には異常がありませんでした。2人の従姉妹を含む家族のEDA遺伝子を分析したところ、R276Cというミスセンス変異が特定され、発端者がこの変異のヘミ接合体であることが確認されました。この変異は保因者である母親から父親を経て息子に伝わったものでした。
この発見は、性染色体ヘテロ二倍性がX連鎖疾患の遺伝にどのように関与するかを示す興味深い例であり、Ferrier ら（2009年）は、この現象が2例目の報告であると強調しています。
原因
EDA遺伝子の突然変異には、DNAの塩基対の変化や、DNAの大きなセクションの挿入や削除があります。これにより、機能しないエクトディスペラシンA1タンパク質が生成され、発生過程における化学シグナル伝達が阻害されます。正常なエクトディスペラシンA1タンパク質が不足すると、外胚葉と中胚葉の相互作用に必要な化学シグナルが欠如し、毛包や歯、汗腺の形成が不完全になります。この結果、HEDの特徴的な症状が現れるのです。
診断
Zonana ら（1990年）は、絨毛生検材料を用いた連鎖分析を通じ、妊娠9週目にHED（無汗性外胚葉形成不全症）の診断を行いました。診断後、助言に基づいて妊娠は中絶されました。胎児は発生段階が早期であったため、組織学的分析では最終的な確定診断には至りませんでした。
これらの報告から、HEDの出生前診断には、絨毛生検や胎児の皮膚の検査が使用されることがあり、特に家族歴がある場合に、早期の診断とそれに基づく意思決定が行われていることが示されています。
分子遺伝学
Monrealら（1998年）は、X連鎖性無汗性外胚葉形成不全の18家族中17家族においてEDA遺伝子の変異を特定し、ミスセンス変異、ナンセンス変異、欠失変異が報告されています。Huangら（2006年）は、漢民族の兄弟に新生挿入変異を見つけ、これはEDA遺伝子で初めて特定された挿入変異とされました。
Van der Houtら（2008年）は、無汗性外胚葉形成不全の42人の無関係なヨーロッパ人発端者の57％でED1遺伝子変異を特定し、Lexnerら（2008年）はオランダ人家族においてEDA遺伝子の16種類の変異を報告しました。これらの変異には、エクソン1の欠失なども含まれましたが、遺伝子型と表現型の相関は認められませんでした。
さらに、Van Steenselら（2008年）は、パキスタン人男性に重度の全身性過角化症とHEDの特徴的な症状を認め、EDA遺伝子のミスセンス変異R156Hを特定しました。この患者は、最初にレリス症候群と診断されていましたが、Van Steenselらはレリス症候群がX連鎖性HEDの一症状である可能性を示唆しました。
確認待ちの関連
13歳の男性患者において、軽度の無汗性外胚葉形成不全が確認され、既知の原因遺伝子およびTRAF6遺伝子（602355）の変異が除外された後、ヴィスニフスキーとトシェチャック（2012年）はXEDAR遺伝子のエクソン3におけるヘミ接合体フレームシフト変異（252delG；300276.0001）を特定しました。この患者は、高熱、乾燥した肌、目の周りの色素沈着、体毛や眉毛、まつげのまばらさ、低歯牙数、そして不規則な形状の歯などの特徴を示しました。汗腺の欠如は、ヨードテストによって確認されました。
この変異は、TRAF6遺伝子と相互作用する細胞膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインの両方を欠いた、機能不全の短縮型受容体をコードすると予測されました。また、この変異は患者の母親や姉妹には見られなかったため、新生変異と考えられました。この変異は、他の46人のHED患者、150人の健常対照者、または1000 Genomes Projectデータベースには存在しませんでした。
病原性
このメカニズムをさらに解明するため、Vargasら（1996年）はHEDおよびタビー（Ta）におけるEGFシグナル伝達経路を調査しました。HED患者の線維芽細胞では、放射性ヨウ素標識EGFの結合能力が正常な細胞と比較して2～8倍低下しており、免疫反応性170-kDのEGF受容体（EGFR）タンパクの発現が減少していました。この発現低下は、EGFR mRNAレベルの減少も伴っており、タビー（Ta）マウスの線維芽細胞および肝細胞膜でも同様の結果が観察されました。
一方で、尿および血漿中のEGF濃度など、EGFシグナル伝達経路の他の側面に関しては、HED患者およびタビーマウスの両者とも正常であることが示されました。これらの結果から、Vargasら（1996年）は、EGFRの発現低下がHEDおよびTaにおける異常な表現型に因果関係のある役割を果たしている可能性が高いと結論づけました。この発見は、EGFRがHED/Taの発症に深く関与していることを示唆しており、将来的な治療ターゲットとしての可能性があると考えられます。
臨床管理・治療
治療を受けた双子の片方では、足底の汗腺密度が正常で、発汗量も健康な乳児と同程度でした。双子は、22か月の観察期間中に発熱や呼吸器関連の入院がなく、マイボーム腺の数も正常に近い状態でした。一方、治療を受けなかった兄は汗を全くかかず、歯の数やマイボーム腺の発達も遅れていました。
別の血縁関係にないXLHED患者にもFc-EDAが1回投与されましたが、この患者では足底の汗腺の発達が遅れていることが確認され、発汗機能の成熟が双子よりも遅れていましたが、マイボーム腺と歯芽の発達は正常に近い状態でした。
この研究は、Fc-EDAによる出生前治療がXLHED患者の発汗能力を回復させる可能性があることを示していますが、治療効果が永続的なものかどうかはさらなる観察が必要とされています。
用語
Freire-MaiaとPinheiro（1980年）は、「無汗性外胚葉形成不全」という名称は適切ではないと主張しました。理由は、この疾患は完全な無汗症ではなく、実際には発汗機能が低下している「低汗性」の特徴を持つからです。彼らは、X連鎖性外胚葉形成不全（X-linked Ectodermal Dysplasia）という名称は誤解を招く可能性があると指摘し、X連鎖性外胚葉形成不全には、無汗性外胚葉形成不全以外にLenz異形成（Lenz dysplasia）も含まれていると述べました。
彼らは「クリスト・シーメンス・トゥーレーヌ（CST）症候群」という名称を提案しましたが、これは他の疾患、例えばCRST症候群（Calcinosis, Raynaud’s phenomenon, Sclerodactyly, and Telangiectasia; 181750参照）との混同のリスクがあるため、採用には慎重さが必要です。
動物モデル
マウス
「タビー」マウス（*Tabby*）は、無汗症外胚葉形成不全（HED）のマウスモデルとしてよく知られています。このマウスモデルは、ヒトの無汗症外胚葉形成不全と類似した症状を示します。Srivastavaら（1997年）は、ヒトのEDA遺伝子と相同性のあるマウスの*Tabby*（*Ta*）遺伝子をクローニングし、2つの異なる*Tabby*マウス系統において変異が確認されました。
その後、GaideとSchneider（2003年）は、胎盤バリアを越えて作用するように設計された組み換え型のEDAを、妊娠中の*Tabby*マウスに投与することで、その子孫の*Tabby*表現型を恒久的に回復させることに成功しました。この研究は、短期間の組み換えタンパク質治療が発生時の遺伝的欠陥を永久に修正できる可能性を示した初めての例であり、EDAが出生後に汗腺を誘導する能力があることを示唆しています。
また、Schneiderらの研究（2018年）は、EDAの受容体結合ドメインとヒトIgG1のFcドメインを融合したFc-EDAを*Eda* Y/-の雄マウスや*Eda* -/-の雌雄マウスの羊水中に投与することで、XLHEDの発症を予防できることを示しました。特に、新生児Fcレセプターを持たないマウスでは効果がみられませんでしたが、新生児Fcレセプターを発現した胎仔では症状が改善されました。投与のタイミングによって、発達中のEDA依存性構造がどの程度効率的に回復されるかも観察され、特に発達初期に形成された構造は後期のものよりも効率的に回復されることが示されました。
Schneiderら（2018年）は、羊水中に供給されたFc-EDAが新生児Fcレセプターに依存して体内に取り込まれ、発達中のEDA依存性構造に作用することで、発症を予防するメカニズムを提案しています。
ウシ
ウシにも、ヒトと類似したX連鎖無汗性外胚葉形成不全症（HED）の症状が見られることが報告されています。Ohno（1973年）は、この状態がウシにおいても存在する可能性を示唆しました。
具体的には、ドイツの白黒ホルスタイン種において、Drogemullerら（2001年）はウシのED1遺伝子に部分的な欠失があることを発見しました。この遺伝子変異は、X連鎖無汗性外胚葉形成不全の原因であるとされています。また、別の研究で、Drogemullerら（2002年）は、赤白ホルスタイン種におけるX連鎖無汗性外胚葉形成不全に関与するウシED1遺伝子にスプライス部位変異があることを特定しました。
これらの研究は、ウシにおける外胚葉形成不全のメカニズムが、ヒトと類似したものである可能性を示しており、ウシモデルがこの疾患のさらなる理解に役立つことを示唆しています。
イヌ
イヌモデルにおけるX連鎖無汗性外胚葉形成不全（XLHED）は、ヒトにおける同疾患と多くの点で類似しており、疾患の理解と治療の研究に役立っています。Casalら（1997年）は、ジャーマンシェパードの雄の子犬において、左右対称の無毛領域や欠損・奇形歯を特徴とするX連鎖外胚葉形成不全を報告しました。
その後の研究では、Casalら（2007年）がXLHEDのイヌモデルを用いて、エクトディスプラシンA（EDA）の二次歯列発育に対する影響を調査しました。この研究では、イヌがヒトと歯の発育と形態において非常に類似しているため、イヌが疾患モデルとして有用であると示されています。さらに、XLHEDを発症したイヌとヒトの臨床症状もほぼ同じである一方で、マウスモデルではいくつかの症状が欠如していることが分かっています。
Casalらは、XLHEDのイヌに対して可溶性の組換え型EDAを出生後に静脈内投与することで、遺伝的に欠損したEDAの機能を補うことができることを発見しました。治療を受けたイヌのうち4頭で成犬の歯の発育が著しく正常化し、さらに正常な涙液分泌、眼および気道感染への抵抗力、発汗能力の改善も確認されました。これにより、EDAの補充治療がXLHEDにおける歯列およびその他の症状の改善に効果的であることが示されています。
歴史
また、ミシシッピ南部に住む集団についての記述（グレイブス、1963年）でも、HEDの特徴的な症状が報告されており、歯が少なく、髪が薄く、汗腺が正常に機能しないために暑さに苦しむことが詳述されています。この集団も男性にのみ症状が現れ、女性には発現しないという遺伝パターンが見られています。
これらの歴史的な記述は、HEDの遺伝的性質や症状の特徴を示すとともに、男女間の遺伝パターンの違いを強調しており、現代の医学的理解にも寄与しています。
疾患の別名
XLHED
ECTODERMAL DYSPLASIA, ANHIDROTIC, X-LINKED; EDA
EDA1
ECTODERMAL DYSPLASIA, HYPOHIDROTIC, 1; HED1
ECTODERMAL DYSPLASIA 1; ED1
CHRIST-SIEMENS-TOURAINE SYNDROME
CST SYNDROME
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
