甲状腺ホルモン合成障害1

SLC5A5

THYROID DYSHORMONOGENESIS 1; TDH1
甲状腺ホルモン合成障害1型（TDH1）は、ナトリウムヨウ素共輸送体（NIS）をコードするSLC5A5遺伝子（19番染色体13上、遺伝子ID: 601843）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされます。この疾患も遺伝的に特定されており、そのためこのエントリには番号記号「#」が使用されています。

甲状腺ホルモン合成障害1型（TDH1）は、ナトリウムヨウ素共輸送体（NIS）の異常によって引き起こされます。NISは、甲状腺におけるヨウ素の取り込みに重要な役割を果たしており、このヨウ素は甲状腺ホルモンの合成に不可欠です。SLC5A5遺伝子の変異により、NISの機能が低下または消失すると、甲状腺ホルモンの生成が妨げられ、甲状腺機能低下症が引き起こされます。

甲状腺ホルモンの合成が正常に行われないと、身体の成長や発達に影響を及ぼし、新生児期や乳幼児期に先天性甲状腺機能低下症として現れることがあります。TDH1に関連する甲状腺機能低下症は、適切なヨウ素の供給が行われないことによるもので、ヨウ素補充療法などで治療が可能なケースもあります。

先天性甲状腺機能低下症患者の約10%は、甲状腺細胞における甲状腺ホルモン合成のいずれかの過程に先天的な代謝異常を抱えています【Vono-Toniolo et al., 2005】。これらのホルモン合成障害は、通常、正常な甲状腺ホルモン合成に関わるいくつかの遺伝的過程における劣性遺伝の欠損に起因します。

治療を受けていない先天性甲状腺機能低下症患者においては、甲状腺ホルモンの欠乏が長期間にわたり甲状腺刺激ホルモン（TSH）による過剰な刺激を引き起こします。この長期刺激により、患者の甲状腺は腫大し、甲状腺腫として知られる状態になることがあります【Park & Chatterjee, 2005】。

ParkとChatterjee（2005）は、先天性原発性甲状腺機能低下症の遺伝的な要因に注目し、既知の遺伝子欠損に関連するさまざまな表現型をまとめました。彼らは、この疾患の遺伝的基礎を調査するために、患者の診断および治療に役立つアルゴリズムも提案しています。このようなアプローチにより、疾患の発症メカニズムを明らかにし、特定の遺伝的変異に基づく治療法の選択が可能になります。

先天性甲状腺機能低下症の一部の患者では、SLC5A5遺伝子の変異が確認されています。この遺伝子は、甲状腺ホルモンの合成に必要なナトリウムヨウ素共輸送体（NIS）をコードしており、甲状腺にヨウ化物を取り込む役割を果たします。これらのSLC5A5遺伝子変異の約半数は、遺伝子の一部を削除したり、タンパク質の生成を妨げたりするため、異常に小さくて機能しないNISタンパク質を生み出します。他の変異は、NISタンパク質のアミノ酸配列に変化を引き起こし、その結果、さまざまな機能障害が生じます。

アミノ酸の置換がNISの細胞膜への適切な配置を妨げる場合、甲状腺がヨウ化物を取り込めなくなり、甲状腺ホルモンの合成が低下します。また、NISが細胞膜には正常に配置されても、構造変化によって機能が低下し、ヨウ化物の輸送が効率的に行われなくなる場合もあります。どちらのタイプの変異においても、甲状腺ホルモンの生成が阻害され、結果として甲状腺ホルモンの欠乏を引き起こします。

SLC5A5遺伝子の変異による先天性甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモン産生が減少するため、症状の程度はホルモン産出の残存量に依存します。軽度の症状から重度の甲状腺機能低下症までさまざまです。多くの患者では、甲状腺がホルモンの欠乏を補おうとして肥大し、甲状腺腫を形成することがよく見られます。この疾患は、甲状腺ホルモン合成の障害によるものであり、「甲状腺ホルモン合成障害」に分類されます。

先天性甲状腺機能低下症は、甲状腺の機能が部分的または完全に失われることで、出生時から影響を受ける病気です。甲状腺は、首の下部に位置する蝶形の組織であり、成長や脳の発達、代謝を調整するために重要な役割を果たすヨウ素を含むホルモン（甲状腺ホルモン）を生成します。このホルモンの不足は、体内の多くの機能に影響を及ぼします。

甲状腺の発達異常が主な原因であり、先天性甲状腺機能低下症の症例の80～85%は、甲状腺が欠如していたり（無形成）、非常に小さかったり（低形成）、異常な位置にあることが確認されます。このタイプの症例は、甲状腺形成不全症に分類されます。残りの症例では、甲状腺が正常な大きさまたは肥大しているにもかかわらず、甲状腺ホルモンの生成がうまく行われない状態です。これらの症例の多くは、甲状腺ホルモン合成障害に分類されます。まれに、ホルモン生成を刺激する下垂体などの機能不全によって、甲状腺ホルモンが正常に産生されないこともあり、これらの症例は中枢性（または下垂体性）甲状腺機能低下症と呼ばれます。

症状としては、甲状腺ホルモン不足により、活発さが低下し、授乳が困難になる、便秘になるなどの症状が見られることがあります。しかし、すべての赤ちゃんにこれらの症状が現れるわけではありません。治療を行わないと、知的障害や成長遅延のリスクが高まります。アメリカや多くの国では、出生後すぐに新生児の甲状腺機能低下症の検査が行われており、早期発見と治療が重要です。生後2週間以内に治療を開始すれば、通常、乳児は正常に発育します。

また、先天性甲状腺機能低下症は、他の疾患の一部として現れる場合もあります。例えば、ペンドレッド症候群、バムフォース・ラザルス症候群、脳・肺・甲状腺症候群などがあり、これらは症候性甲状腺機能低下症と呼ばれます。

甲状腺ホルモン合成障害（TDH）は、さまざまな遺伝子の変異により引き起こされる遺伝的異常で、その結果として甲状腺ホルモンの産生が妨げられます。この疾患の遺伝的多様性には、以下のような形態があります。

障害名	遺伝子名	遺伝子座	主な原因
TDH1 (274400)	SLC5A5 (ナトリウムヨウ素共輸送体)	19p13	ナトリウムヨウ素共輸送体の異常による甲状腺ホルモンの合成障害
TDH2A (274500)	TPO (甲状腺ペルオキシダーゼ)	2p25	甲状腺ペルオキシダーゼの異常によりヨウ素結合が妨げられ、ホルモン合成が阻害される
TDH2B (274600)	SLC26A4 (ペンドレッド症候群)	7q31	難聴を伴う甲状腺ホルモン不生成症、SLC26A4遺伝子の異常による
TDH3 (274700)	TG (サイログロブリン)	8q24	サイログロブリンの異常により甲状腺ホルモンの前駆物質が適切に生成されない
TDH4 (274800)	IYD (甲状腺ヨード脱ヨウ素酵素)	6q25	甲状腺ヨード脱ヨウ素酵素の異常によりホルモン合成が妨げられる
TDH5 (274900)	DUOXA2	15q21	DUOX2と共同して過酸化水素を生成するが、DUOXA2の異常によりホルモン合成が阻害される
TDH6 (607200)	DUOX2 (デュアルオキシゲナーゼ2)	15q21	DUOX2の異常により過酸化水素生成が阻害され、甲状腺ホルモン合成に支障をきたす

これらの遺伝子変異によって引き起こされる甲状腺ホルモン合成障害は、甲状腺ホルモンの不足による発育不全や知的障害など、さまざまな症状を引き起こします。

甲状腺ホルモン生成の欠損症は、甲状腺が正常にヨード（ヨウ素）を濃縮できず、その結果、血漿と甲状腺の間でのヨードの濃度差を維持できないことで特徴づけられます。この欠損症は甲状腺に限らず、唾液腺や胃粘膜など他の組織にも見られ、エネルギー供給不足やキャリア（輸送体）や受容物質の異常が原因とされています。

【研究報告】

1. StanburyとChapman（1960年）
両親が近親婚関係にある患者の症例が報告され、甲状腺ホルモン生成の欠損が確認されました。

2. Medeiros-Netoら（1972年）
部分的な欠損を持つ兄弟姉妹が報告され、遺伝的要因の関与が示唆されました。

3. Gilboaら（1963年）およびToyoshimaら（1977年）
複数の兄弟姉妹において、甲状腺ホルモン生成の欠損症が報告され、遺伝的な側面が強調されました。

4. Fujiwaraら（1997年）
唾液腺による放射性ヨウ素の濃縮不全が観察された患者を研究し、ヨウ化物輸送障害の診断が確定されました。この患者は甲状腺腫と結節性病変を発症し、手術で摘出された腫瘍は濾胞性腺腫と確認されました。

5. Kempersら（2009年）
242人の先天性甲状腺機能低下症（CH）患者を対象に、視覚的に検出可能な形態異常の調査が行われました。結果として、CH患者では重大な異常や軽微な異常の発生率が対照群と比較して有意に高いことが確認されました。特に、異所性甲状腺患者では耳孔や歯牙の欠如症などの異常が多く見られました。

この研究から、甲状腺ホルモン合成障害は、甲状腺や他の組織に影響を及ぼし、遺伝的要因が強く関連していることが示唆されています。また、形態的異常との関連も強調されています。

Fujiwara ら（1997年） は、甲状腺ホルモン合成障害1型（TDH1）の症例において、常染色体劣性遺伝のパターンを確認しました。彼らは、放射性ヨウ素の濃縮不全や甲状腺ホルモン欠乏症を示す患者を研究し、その症例から、両親が近親婚関係にあるケースがあったことから、この疾患が常染色体劣性遺伝によって引き起こされる可能性を示しました。これは、遺伝子異常が両方の親から受け継がれた場合に症状が現れることを意味しています。

この研究により、TDH1の遺伝的基盤とそのメカニズムが解明され、同時に甲状腺ホルモン生成の障害が、特定の遺伝子変異によるものであることが確認されました。

先天性甲状腺機能低下症は、新生児2,000～4,000人に1人の割合で発症すると推定されています。その理由は不明ですが、先天性甲状腺機能低下症は男性よりも女性が2倍以上多く発症しています。

Fujiwara ら（1997年） は、ヨウ化物輸送障害が疑われた甲状腺機能低下症の患者において、SLC5A5遺伝子におけるミスセンス変異（T354P; 601843.0001）のホモ接合性を特定しました。この遺伝子は、ナトリウムヨウ素共輸送体（NIS）をコードし、甲状腺ホルモンの合成に必要なヨウ化物の取り込みを担っています。この変異により、甲状腺のヨウ化物輸送が障害され、甲状腺ホルモンの生成が妨げられることが示されました。

また、Kosugi ら（1998年） は、ヨウ化物輸送障害のある日本人患者において、SLC5A5遺伝子に複合ヘテロ接合性のミスセンス変異（T354PおよびG93R; 601843.0005）を発見しました。これにより、患者の甲状腺でのヨウ化物輸送がさらに低下し、甲状腺機能低下症の原因となっていることが示唆されました。

これらの研究により、SLC5A5遺伝子変異がヨウ化物輸送障害の原因となることが明らかにされ、甲状腺ホルモン合成障害の遺伝的基盤の一部が解明されました。

THYROID HORMONOGENESIS, GENETIC DEFECT IN, 1
HYPOTHYROIDISM, CONGENITAL, DUE TO DYSHORMONOGENESIS, 1
IODINE ACCUMULATION, TRANSPORT, OR TRAPPING DEFECT
甲状腺ホルモン生成、遺伝子欠損、1
先天性甲状腺機能低下症、ホルモン合成障害による、1
ヨウ素蓄積、輸送、またはトラッピング障害

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