家族性持続性吃音1

家族性持続性吃音症-1（familial persistent stuttering-1；STUT1）は、染色体15q21上のAP4E1遺伝子（607244）のヘテロ接合体変異が原因であるとの証拠があります。このため、この症状の項目には番号記号（#）が使用されています。

吃音は、発話の流れに障害をもたらす状態で、音や音節の不随意的な反復や延長、発話のブロックが特徴です（Razaらによる要約、2010年）。吃音は一般的に幼児期に見られ、4～6歳のうち少なくとも15％の子どもが吃音を経験します（Bloodstein, 1995）。ほとんどの場合、吃音は青年期までに自然に改善しますが、成人における有病率は1～2％です。また、小児期以降の吃音は男性に著しく偏っており、男性が女性に対して3:1から5:1の割合で多いとされています（Yairi et al., 1996）。この性差は吃音の研究や治療において重要な要素です。

STUT1は家族性持続性吃音の遺伝的に不均一なタイプの一つです。他のタイプには染色体12q24にマップされたSTUT2（609261）、染色体3qにマップされたSTUT3（614655）、染色体16qにマップされたSTUT4（614668）などがあります。

STUT1は、AP4E1遺伝子の変異によって特定されており、この遺伝子が吃音の発症にどのように関与するかの理解は、吃音の治療法や介入の発展に貢献する可能性があります。家族性吃音の研究は、発話障害の原因とその遺伝的要因のより深い理解につながることが期待されます。

Razaらによる2013年と2015年の研究では、カメルーンのある大家族の複数のメンバーが吃音に関する特定の臨床的特徴を示していました。この研究は、吃音の家族性パターンとその特徴を明らかにすることに貢献しました。

臨床的特徴の概要は以下の通りです。
発症時期: 家族の複数のメンバーが2～5歳頃に吃音を発症しました。
症状の進行: 吃音はストレスがかかると増悪しましたが、年齢と共に発話の流暢さがいくらか改善される傾向がありました。
他の神経疾患の欠如: 罹患者には、他の神経疾患や知的障害、痙縮などの臨床症状や徴候は見られませんでした。
この研究は、吃音の症状が家族内でどのように現れるか、またそれが時間の経過と共にどのように変化するかを示しています。吃音は多くの場合、幼少期に始まり、成長と共に改善されることがあります。また、ストレスなどの外的要因によって症状が悪化することが示唆されています。

この研究からは、吃音が特定の家族でより一般的である可能性があり、遺伝的要素が関与している可能性が示唆されています。ただし、吃音の発生には複数の要因が関係していると考えられ、環境的要因や他の遺伝的要素も影響を及ぼす可能性があります。

Razaらの研究は、吃音の遺伝的背景を理解する上で重要な貢献をしています。彼らの研究は、特に吃音の遺伝子座のマッピングに焦点を当てています。

●Razaら（2015年）によるマッピング
研究内容: カメルーン共和国の家族における吃音の遺伝的研究。
主要発見: AP4E1遺伝子の変異の同定に基づき、STUT1遺伝子座を染色体15q21にマッピングした。
●Razaら（2013年）によるマッピング
研究内容: カメルーン共和国の大血統におけるゲノムワイド連鎖解析。
主要発見: 2p、3q、3p、14q、15qの領域で連鎖の証拠を発見。特に2p/15qの組み合わせでlodスコアが4.69から6.57に上昇。吃音は異なる遺伝子座における複数の対立遺伝子による可能性が高いと結論づけた。
●Shugartら（2004年）による異質性の研究
研究内容: 北米とヨーロッパの68家族266人を対象とした吃音の連鎖研究。
主要発見: 18番染色体上の特定のマーカー（D18S976、D18S78、D18S847）で高いNPLスコアとZ(lr)スコアを示し、吃音の感受性遺伝子座が18番染色体に存在する可能性を示唆した。

これらの研究は、吃音の遺伝的背景が複雑であり、複数の遺伝子座が関与していることを示しています。また、異なる人口集団で異なる遺伝子座が関与する可能性があることも示唆しています。吃音の遺伝的原因の解明は、この障害のより効果的な治療法の開発に役立つ可能性があります。

家族性持続性吃音症-1（STUT1）に関連する遺伝的研究から以下のような重要な知見が得られています。

Razaら（2015年）の研究では、STUT1の遺伝パターンが常染色体優性遺伝と一致していることが報告されています。これは、吃音が親からの遺伝子変異により受け継がれる可能性があることを示唆しています。

過去の研究（Howie、1981年; Yairiら、1996年; Felsenfeld and Plomin、1997年）は、吃音に関与する遺伝的要因が存在することを示しています。

Chakravarttiら（1979年）は、インドの血族における5世代にわたる12人の吃音患者を調査し、常染色体優性遺伝を支持しました。この研究では、吃音の発生率に地理的差異があることも指摘されています。

Canhetti-Oliveira and Richieri-Costa（2006年）は、14の吃音家系を発表しました。そのうち5つの家系では、3世代にわたり吃音が観察されました。罹患者は主に男性で、男女比は3.2でした。

Draynaら（1999年）は、成人集団における家族性吃音の特徴を持つ100以上の中小規模の家族を集め、吃音の遺伝的要因の探索を行いました。これらの家族では、罹患者の男女比が1.57と報告され、一般的な比率と異なっていました。

これらの研究は、吃音の遺伝的側面に関する理解を深め、今後の研究や治療法の開発に重要な役割を果たしています。

家族性持続性吃音症-1（STUT1）に関するRazaらの分子遺伝学的研究は、この疾患の理解において重要な進展を示しています。

●遺伝子変異の同定：Razaら（2013、2015年）は、カメルーン系の大家族（CAMST01）でSTUT1を有する罹患者において、AP4E1遺伝子に2つのミスセンス変異体（V517IおよびE801K；607244.0004）のヘテロ接合性を同定しました。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、家族内で疾患と共分離しました。

●変異の影響の研究：HEK293細胞を用いた実験では、この変異がAP4複合体の組み立てをわずかに低下させる（野生型の約80％）ことが示されました。

●変異の広範なスクリーニング：カメルーン出身者93人、パキスタン出身者132人、北米出身者711人のAP4E1遺伝子の塩基配列決定により、23の他のまれな変異が同定されました。

●集団データベースの調査：大規模な集団データベース（1000 Genomes Project、Exome Sequencing Projectなど）を通じて、約19,000本の染色体から3つの機能喪失型AP4E1バリアントと、いくつかのまれなミスセンス型バリアントが見つかりました。

●AP4複合体とNAGPAとの関連性：酵母の2-ハイブリッド系を用いた研究では、AP4複合体とNAGPA（607985）との直接的な相互作用が支持されました。NAGPAの変異は別の吃音症候群（STUT2；609261）にも関与していることが示されました。

これらの所見から、細胞内輸送の欠陥が持続性吃音症に関与している可能性が示唆されています。これらの研究結果は、吃音の遺伝的基盤とその病態生理の理解を深め、将来的な治療戦略の開発に寄与する可能性があります。

www.omim.org/entry/184450