疾患概要
遺伝性痙性対麻痺（SPG）は、進行性で通常重度の下肢痙縮を特徴とする疾患群です。遺伝形式に基づいて分類され、通常は常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖遺伝のいずれかで発症します。この疾患は、進行性痙縮が単独で現れる「合併症を伴わないSPG」と、他の神経学的異常を伴う「合併症を伴うSPG」に分類されます。神経病理学的には、主に最長下行路および上行路の軸索変性が見られます。多くの家系で劣性遺伝が見られるものの、一部の家系では優性遺伝のパターンも確認されています。
痙性対麻痺3A型は、遺伝性痙性対麻痺の一種で、主に筋肉の硬直（痙縮）と下肢の脱力（対麻痺）が特徴です。これらの疾患は純粋型と複雑型に分けられ、純粋型では主に下肢のみが影響を受けるのに対し、複雑型では他の部位も侵されることがあります。視力の変化、知的障害、歩行困難、神経機能障害（ニューロパチー）などの症状が伴うこともあります。
痙性対麻痺3A型は純遺伝性の痙性対麻痺であることが多いですが、複雑型の症例も報告されています。この疾患では、下肢の進行性筋萎縮、膀胱コントロールの問題、脊柱側弯症、足の感覚喪失、足のアーチの異常（空洞症）などがみられることがあります。症状は通常10歳以前に現れ、平均発症年齢は4歳です。症状は時間とともに進行し、一部の患者は歩行補助が必要になることもあります。
ATL1遺伝子の約60の変異が痙性対麻痺3A型の原因として確認されています。この疾患は、筋肉の硬直（痙性）と下肢の脱力（対麻痺）を特徴とし、主に小児期に発症します。痙性対麻痺3A型を引き起こす変異は、アトラスチン-1タンパク質のアミノ酸の一つを変更し、その結果、タンパク質の活性に異常を生じさせる可能性があります。これにより、神経細胞の機能、特に物質分配や軸索の成長が損なわれることがあります。皮質脊髄路にある長い神経細胞では、これらの問題が細胞死につながり、神経インパルスの伝達、特に下肢の筋肉への伝達が妨げられます。この神経機能の障害が痙性対麻痺3A型の典型的な徴候や症状を引き起こす原因となります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
また、SchwarzとLiu（1956）は、Bayley（1897）によって報告された家系を含むいくつかの家系を報告しました。Aagenaes（1959）は4世代31例の家系を報告し、病理組織学的変化が胸髄の外側皮質脊髄路と鎌状筋膜に見られました。BehanとMaia（1974）は6家族を調査し、脊髄の長い上行路と下行路の遠位軸索変性が特徴であると結論づけました。McLeodら（1977）は、3家系10人に運動・知覚神経伝導の異常を認めませんでした。Sackら（1978）は、6世代にわたる同系血族の罹患者を報告しました。
OpjordsmoenとNyberg-Hansen（1980）は、痙性対麻痺とIII型合指症を有するノルウェー北部の家族を報告しました。Harding（1981）は、「純粋な」痙性対麻痺の22家族を検討し、19家族に常染色体優性遺伝、3家族に常染色体劣性遺伝を認めました。
Cooleyら（1990）は、ニューイングランドのある家系で7世代にわたり71人の罹患者を同定しました。Scheltensら（1990）は、3世代15人の罹患者を持つオランダ人家族について報告しました。Poloら（1993）は、9家系46人の患者の遺伝的特徴と臨床的特徴を報告しました。
Durrら（1994）は、純常染色体優性遺伝の痙性対麻痺23家系を調査しました。SchadyとSmith（1994）は、感覚性多発ニューロパチーの電気生理学的証拠を発見した家系を報告しました。Thurmonら（1999）は、ThurmonとWalker（1971）が報告したメイン州Deer Isleの大家族を再調査しました。
Dalpozzoら（2003）は、早期発症の重症痙性対麻痺に罹患した6人の家族において、SPG3A遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。Durrら（2004）は、フランスの早期発症常染色体優性SPGの31家族中12家族でアトラスチン遺伝子の変異を同定しました。
Rainierら（2006）は、SPG3A遺伝子の変異が確認されたSPG3A母子を報告しました。Ivanovaら（2007）は、ヨーロッパまたはオーストラリアの182人の痙性対麻痺患者中12人にSPG3A変異を同定しました。
Orlacchioら（2011）は、南アフリカに住む3世代に渡るZulu家系を報告しました。これらの報告は、痙性対麻痺の臨床的変異と遺伝的背景の多様性を示しています。
マッピング
遺伝
痙性対麻痺3A型（SPG3A）は、常染色体優性遺伝性痙性対麻痺の一種であり、全体の約10～15％を占めるサブグループです。この病気の推定有病率は、10万人あたり2～9人とされています。SPG3Aは、特に若年層での早期発症が特徴的で、病状の重症度や進行速度には個人差があります。常染色体優性の遺伝形式を取るため、親の一方が病気である場合、子に発症する確率は50％です。
遺伝性痙性対麻痺（SPG3A）は、通常は常染色体優性遺伝のパターンを示しますが、不完全浸透性がある場合があります。このことは、Durrらによって示唆されています。
Vargaら（2013）は、遺伝性痙性対麻痺を有する非血縁の2家系を研究し、これらの家系で異なる遺伝パターンが示唆されました。全ゲノム配列決定を通じて、ATL1遺伝子にSPG3Aと一致する病原性変異が確認されました。1つの家系では、モロッコ出身の4兄妹が下肢痙縮を示し、最初は常染色体劣性遺伝が示唆されましたが、ATL1変異（R415Q）が同定され、ホモ接合体は完全浸透性、ヘテロ接合体は不完全浸透性であることが示されました。2番目の家系では、X連鎖性の痙性対麻痺が示唆されていましたが、ATL1のヘテロ接合突然変異（R415W）が確認され、不完全浸透性と一致しました。女性の保因者は男性に比べて病気の発症から保護されている可能性が示唆されています。
また、Khanら（2014）は、パキスタンの血族家族での病例を報告しました。この家族の6人の男性が2歳前に純粋なSPGを示し、ATL1遺伝子のホモ接合ミスセンス変異（R118Q）が確認されました。この家族のSPG3Aは常染色体劣性遺伝と結論づけられ、病気の臨床的複雑性が増していることが示唆されました。
これらの研究は、SPG3Aが常染色体優性遺伝の病気であることを示していますが、特定の変異によっては、異なる遺伝的浸透性や常染色体劣性遺伝の可能性もあることを示唆しています。
頻度
痙性対麻痺3A型（SPG3A）は、常染色体優性遺伝性痙性対麻痺の一種であり、全体の約10～15％を占めるサブグループです。この病気の推定有病率は、10万人あたり2～9人とされています。SPG3Aは、特に若年層での早期発症が特徴的で、病状の重症度や進行速度には個人差があります。常染色体優性の遺伝形式を取るため、親の一方が病気である場合、子に発症する確率は50％です。
原因
アトラスチン-1は、神経インパルスを筋肉に伝達する軸索という神経細胞の伸長部分の成長に関与しています。また、このタンパク質は神経細胞内の複数の構造の正常な機能維持や、細胞内物質の適切な分配にも重要な役割を果たしている可能性があります。
ATL1遺伝子の変異により、正常なアトラスチン-1タンパク質が不足すると、神経細胞の機能、特に物質の分配に関わる部分が損なわれることが考えられます。このタンパク質の機能不全は、軸索の成長を制限し、皮質脊髄路を通る長い神経細胞の機能異常や死につながることもあります。その結果、ニューロンが神経インパルスを他のニューロンや下肢の筋肉に伝達する能力が失われ、痙性対麻痺3A型の徴候や症状が現れることになります。
診断
ただし、Schuleらの研究に関する具体的な出版物にアクセスすることができませんでした。このため、詳細な情報や論文への直接リンクを提供することができません。このスケールに関する詳細情報を得るためには、医学関連のデータベースや図書館を利用することをお勧めします。また、神経学、リハビリテーション医学、または関連分野の専門家に相談することも有効です。
分子遺伝学
Mugliaら（2002）は、イタリアのHSP家系で、ATL1遺伝子に変異を同定しました。この変異は、GTPaseの保存領域に変更をもたらしました。
Abelら（2004）は、以前にHazanら（1993）およびGispertら（1995）によって報告された家系の罹患者で、ATL1遺伝子の突然変異を特定しました。
Namekawaら（2006）は、40の異なる家系でATL1遺伝子の19の突然変異が同定されたと報告しました。これらの変異の大部分は特定のエクソンに位置しており、20歳以前に発症した家族や10歳以前に発症した家族でATL1遺伝子の変異が特定されました。
Rainierら（2006）によると、SPG3Aは優性遺伝する合併症のないSPGの約10％を占めるとされています。
Ivanovaら（2007）は、ヨーロッパまたはオーストラリアの182人の痙性対麻痺患者中12人にATL1突然変異を特定しました。この中には新規変異やde novo変異が含まれていました。
これらの研究は、SPG3A遺伝子（ATL1）の変異が痙性対麻痺の重要な遺伝的要因であることを示しています。特に早期発症のHSP患者において、ATL1変異の存在が特に重要であることが示されています。
集団遺伝学
疾患の別名
Spastic paraplegia 3A
SPG3A
痙性対麻痺3
痙性対麻痺3A
