疾患概要
肝細胞癌は、悪性の原発性肝新生物の中で最も一般的なタイプです。世界的に5番目に多い癌種であり、癌による死亡原因としては第3位に位置します。この癌の主要なリスク因子には慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染、慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染、長期間の食事性アフラトキシンへの曝露、アルコール性肝硬変、およびその他の原因による肝硬変が含まれます。一方、肝芽腫は小児期に発生する悪性新生物で、全小児期の悪性新生物の約1～2％を占め、3歳未満の子供に多く見られます。肝芽腫は未分化肝細胞に由来するとされています（Taniguchiら、2002年）。
臨床的特徴
原発性肝癌の家族性発生:
KaplanとCole（1965年）およびHagstromとBaker（1968年）は、既存の肝疾患のない3人の兄弟における原発性肝癌を報告しました。
Denisonら（1971年）は、小結節性肝硬変を持つ兄弟の原発性肝細胞がんの事例を報告し、そのうちの一人ではオーストラリア抗原が検出されました。また、彼らの父親も肝細胞癌で亡くなっていました。
肝芽腫の報告:
Fraumeniら（1969年）、NapoliとCampbell（1977年）、Itoら（1987年）によって兄弟間での肝芽腫の事例が報告されています。
乳児期の巨細胞性肝炎と肝がん:
乳児期の巨細胞性肝炎の合併症としての肝がんについては、特定の症例（疾患コード231100）があります。
家族性肝細胞がんの他の可能性:
家族性肝細胞がんは、α-1-アンチトリプシン欠損症（613490）、ヘモクロマトーシス（235200）、チロシン血症（276700）など他の病態によっても説明される可能性があります。
プロテオミクス研究による肝細胞がんの特徴付け:
Jiangら（2019）は、B型肝炎ウイルス感染に関連する臨床早期肝細胞癌の腫瘍組織と非腫瘍組織をプロテオミクスとリン酸化プロテオミクスプロファイリングで特徴付けました。彼らは、早期肝細胞癌における不均一性を強調し、異なる臨床転帰を示すサブタイプを同定しました。特にS-IIIサブタイプはコレステロールのホメオスタシス破綻と関連し、予後が最も不良であることが示されました。
これらの研究は、肝癌の臨床的特徴とその背景にある遺伝的および環境的要因をより深く理解する上で貴重な情報を提供しています。
その他の特徴
Wangらの2019年の研究では、DNA複製キナーゼCDC7の薬理学的阻害が、TP53に変異を持つ肝がん細胞において特異的に老化を誘導することが、遺伝子スクリーニングによって明らかにされました。この研究で、CDC7の阻害によって老化した肝細胞がん細胞を死滅させる薬剤として、抗うつ薬のセルトラリンが同定されました。セルトラリンはmTORシグナルを抑制し、mTORを標的とする選択的薬剤は、CDC7阻害剤で処理された肝細胞がん細胞のアポトーシス細胞死を効果的に引き起こしました。CDC7阻害剤で処理された細胞では、mTORシグナルのフィードバック再活性化が阻害され、持続的なmTOR阻害と細胞死がもたらされました。また、複数のin vivo肝臓がんモデルマウスを用いた実験で、CDC7とmTORの複合阻害による治療が腫瘍増殖の顕著な減少をもたらすことが示されました。
病因
Yooら (2009): この研究では、AEG1（MTDH）の発現が肝細胞がんで有意に上昇していることが確認されました。AEG1の発現増加は非腫瘍性のヒト肝細胞の攻撃性を増加させ、AEG1の阻害は肝細胞がんの腫瘍形成を抑制しました。AEG1はWnt／β-カテニンシグナルとNF-κB経路を活性化し、肝細胞癌の発症に重要な役割を果たしていると結論づけられました。
Jiangら (2019): B型肝炎関連の肝細胞がんのS-IIIサブタイプは、コレステロールホメオスタシスの破綻を特徴とし、予後不良と関連しています。SOAT1の高発現が特徴的で、そのノックダウンにより腫瘍の増殖と移動が抑制されました。
Seehawerら (2018): この研究では、肝腫瘍形成のエピジェネティックな系統コミットメントが肝微小環境によって影響を受けることが明らかにされました。ネクロプトーシスに関連する肝微小環境は肝内胆管がんの発生を促進し、アポトーシスに関連する環境は肝細胞がんの発生に関与していることが示されました。
線維層状肝細胞がん: Honeymanら (2014) による研究では、線維層状肝細胞がん特有のキメラ転写物が同定されました。このキメラRNAはDNAJB1とPRKACAのタンパク質ドメインをコードしており、この遺伝子変化が腫瘍の病態に重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。
これらの研究は、肝細胞がんとそのサブタイプの病態を理解するための重要な基盤を提供し、将来の治療法の開発に向けた重要な手がかりを提供しています。
分子遺伝学
肝芽腫と肝細胞がん（HCC）
肝芽腫と肝細胞がん（HCC）における分子遺伝学と体細胞突然変異に関する複数の研究結果を要約したものです。
Oda et al. (1996): この研究では、肝芽腫組織の57%でAPC遺伝子とMCC遺伝子座にヘテロ接合性の消失（LOH）が観察されました。肝芽腫の69%でAPC遺伝子の変異が見られ、これらの変異の大部分はミスセンス型でした。
Thorgeirsson and Grisham (2002): HCCの不均一な悪性表現型は、多くの遺伝子の破壊によって引き起こされ、特定の原因に関連する遺伝子の異常が指摘されました。例えば、AFBによる慢性暴露がある患者では、p53の特定の変異が高頻度で見られました。
Taniguchi et al. (2002): β-カテニン（CTNNB1）の変異によるWntシグナルの活性化が、HCCと肝芽腫の発生に関与していることが示されました。β-カテニン変異はHCCの約20%と肝芽腫の約80%で見られ、AXIN1とAXIN2の変異も一部の症例で重要であることが示されました。
Lee et al. (2005): PIK3CA遺伝子の体細胞変異が、肝細胞癌の35.6%で検出されました。
Li et al. (2011): HCV関連HCCの患者の18.2%で、ARID2遺伝子の不活性化変異が見られ、これが特定の腫瘍サブタイプで頻繁に変異する腫瘍抑制遺伝子であることが示唆されました。
Huang et al. (2012): B型肝炎ウイルス陽性のHCC患者のエクソームシークエンシングにより、多数の体細胞変異が同定され、これらの変異の一部がHCC細胞の増殖能や浸潤能に影響を与える可能性が示唆されました。
これらの研究は、肝芽腫とHCCの発生と進行に関与する複数の遺伝子変異を明らかにし、これらのがんの分子遺伝学的特徴を深く理解するための基盤を提供しています。
遺伝子発現研究
遺伝子発現研究における肝細胞癌の研究では、以下のような重要な発見が報告されています。
Agarwalら（1998）:
17.5歳の少年に重度の女性化乳房が発生し、大きな線維性ラメラ肝細胞がんでアロマターゼ（CYP19A1）の高発現が見られた。肝細胞がん細胞におけるアロマターゼのびまん性細胞質内発現が検出され、腫瘍摘出後にホルモンレベルが正常化した。
Schwienbacherら（2000）:
52のヒト肝癌サンプルを分析し、インプリンティング異常が頻繁に発生していることを発見。特に、母方染色体上の遺伝子発現の消失が観察された。
Yeら（2003年）:
肝内転移の有無に関わる肝細胞癌サンプルの発現プロファイルを解析し、転移性肝細胞癌患者の分子シグネチャーを作成。転移促進遺伝子が原発性腫瘍で活動していることを示唆。
Tanabeら（2008年）:
肝硬変患者におけるEGF遺伝子のSNPと肝細胞癌の発症との関連を報告。EGFの高い分泌量が肝細胞癌のリスクを高めることを示唆。
Jiら（2009年）:
上海と香港の患者由来の肝細胞癌組織を解析し、MIRN26A1とMIRN26Bの発現が非腫瘍組織と比べて腫瘍組織で低下していることを発見。
Yongら（2013年）:
シンガポールの肝細胞癌患者の検体においてSALL4の発現をスクリーニングし、予後不良の肝細胞癌患者のサブグループで再発現していることを報告。
これらの研究は、肝細胞癌の発症、進行、および治療における遺伝的および分子生物学的要因の理解を深めるのに役立っています。
B型肝炎ウイルス（HBV）感染
B型肝炎ウイルス（HBV）感染と肝細胞癌（HCC）の関連性については、多くの研究が行われています。以下にその要点をまとめます。
HBVの細胞DNAへの組み込み:
HBVのDNAはヒトの長期持続感染で細胞DNAに組み込まれ、ウイルスキャリアから分離された肝細胞癌では、クローン増殖したウイルスDNAがしばしば含まれています。
遺伝的感受性とHBV感染:
Shenら（1991）は、中国東部の原発性肝細胞癌の症例で、遺伝的感受性とHBV感染の相互作用の証拠を提供しました。490の拡大家族を対象にした分析から、劣性対立遺伝子の存在と、HBV感染と遺伝的感受性の両方がある場合のHCC生涯リスクが男性で0.84、女性で0.46であることが示されました。
HBV統合と染色体の変化:
Roglerら（1985）は、肝細胞癌においてHBVの統合と13.5kbの細胞配列の欠失が11番染色体の短腕（11p14-p13）で起こることを発見しました。
Fisherら（1987）は、定義された11p欠失を含む体細胞ハイブリッドを用いて、肝細胞癌で生じた欠失を挟む2つのクローン化DNA配列が11p13にマップされたことを示しました。
肝腫瘍でのDNAドメインの再配列:
Pasquinelliら（1988）は、HBVに関連しているか否かに関係なく、肝腫瘍の10%で対応するDNAドメインの再配列を検出しました。
遺伝子座のマッピング:
Blanquetら（1987, 1988）は正常対立遺伝子をクローニングし、HCC遺伝子座が4q32.1にあることを明らかにしました。
HBV統合と染色体間の交換:
Hendersonら（1988）は、HBV DNAの統合が染色体間交換をもたらす可能性があることを示し、クローニングされたHBV DNA統合部位の周囲のユニークな細胞DNAが18qと17qにマッピングされることを発見しました。
HBV統合の場所:
Zhouら（1988）は、上海の肝腫瘍標本でB型肝炎ウイルスの17p12-p11.2への組み込みを同定しました。
環境発癌物質と遺伝的感受性:
McGlynnら（1995年）は、EPHXとGSTM1遺伝子の多型がAFB1の代謝と肝細胞癌リスクに関与していることを示しました。
アンドロゲン受容体とHBV非構造蛋白HBxの役割:
Chiuら（2007年）は、肝細胞癌におけるARとHBxの役割を調査し、HBxはARの活性を増強し、肝細胞の腫瘍化に寄与する可能性があることを示しました。
これらの研究は、HBV感染と肝細胞癌の発症との複雑な関連性を明らかにし、HBV感染が肝細胞癌のリスク因子であることを裏付けています。
グリコーゲン貯蔵病I型（GSD I）
グリコーゲン貯蔵病I型（GSD I）は、特にIa型（GSD Ia）において、肝細胞腺腫（HCA）の発症リスクが高く、場合によっては肝細胞癌（HCC）への悪性転化が見られる病態です。Kishnaniらの2009年の研究は、GSD Ia関連HCAと一般集団のHCAにおけるゲノムの違いに焦点を当てています。
この研究では、GSD Ia関連HCAの10例と一般集団HCAの7例についてゲノムワイドSNP解析と標的遺伝子の変異検出を行いました。その結果、GSD Ia HCAの60%と一般集団HCAの57%で染色体異常が検出されました。特に注目すべきは、GSD Ia HCAの一部（3例）で6p染色体の増加と6q染色体の欠失が同時に観察され、そのうちの1例では6q14.1の微小欠失が認められたことです。6番染色体の異常があるGSD Ia腺腫は、変異のない腺腫よりも大きかった（P = 0.012）。
また、GSD Ia HCAの50％以上で、6qに位置するIGF2R（FCGR2A；146790）およびLATS1（603473）という候補腫瘍抑制遺伝子の発現が低下していることが確認されました。これらの結果は、6番染色体の変化がGSD Iにおける肝腫瘍形成の初期イベントである可能性を示唆しています。研究では、いずれのGSD Ia HCAもHNF1A遺伝子の二遺伝子変異は認められませんでした。
この研究は、GSD Ia関連HCAの発症と進行における遺伝子および染色体レベルでの変化を理解するための重要な情報を提供しています。
慢性HCV（C型肝炎ウイルス）感染
慢性HCV（C型肝炎ウイルス）感染と肝細胞癌（HCC）の関連については、Kumarらの2011年の研究が重要な情報を提供しています。彼らの研究の要点は以下の通りです。
ゲノムワイド関連研究（GWAS）:
日本人のHCV誘発HCC患者721人とHCV陰性対照者2,890人を対象に、432,703個の常染色体SNP（単一核苷酸多型）を用いたGWASが行われました。
追加解析:
ゲノムワイド関連研究で関連性が示唆された8つのSNPについて、追加の673人の症例と2,596人の対照者で遺伝子型決定が行われました。
MICA遺伝子とHCCの関連:
6p21.33上のMICA遺伝子の5プライムフランキング領域（rs2596542）に、HCV誘発HCCと強く関連する未同定の遺伝子座が発見されました。このSNPとHCCの関連の複合p値は4.21×10^-13、オッズ比は1.39でした。
CHC感受性とHCC進展の関連:
C型慢性肝炎（CHC）患者を用いた解析で、このSNPはCHC感受性とは関連しないが、CHCからHCCへの進展とは有意に関連することが示されました（p = 3.13 x 10^-8）。
可溶性MICAタンパク質レベルの低下:
rs2596542のリスク対立遺伝子は、HCV誘発HCC患者において可溶性MICAタンパク質レベルの低下と関連していることが明らかにされました（p = 1.38 x 10^-13）。
この研究は、HCV感染が肝細胞癌の発症に与える影響について、新たな遺伝的要因を明らかにし、慢性HCV感染者における肝細胞癌のリスク評価や予防に役立つ情報を提供しています。
動物モデル
また、HCCと非腫瘍肝臓のmRNAプロファイル分析から、MycとNFKB1を中心とする2つのシグナル伝達ネットワークの関与が示唆されました。これらはヒトのHCCの主要なクラスと類似していることが指摘されました。さらに、miRNAプロファイル分析では、X染色体上のmiRNAクラスターの発現が増加していることが明らかになりました。
重要なのは、高脂肪食から低脂肪食に切り替えたC57BL/6J雄性マウスでは、肥満の逆転、NASHやHCCの証拠の不在が観察されたことです。これは、ヒトにおける肝細胞癌予防に関連する可能性があることを示唆しています。この研究は、食餌の変更が肝疾患のリスクに及ぼす影響を理解する上で重要な情報を提供しています。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
