骨形成不全症・エーラス・ダンロス症候群複合症1（OIEDS1）は、COL1A1遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる常染色体優性の全身性結合組織疾患です。この疾患は、骨形成不全症（骨脆弱性、長骨骨折、青色強膜）とエーラス・ダンロス症候群（関節過伸展性、皮膚の軟化と過伸展性、異常な創傷治癒、易出血性、血管脆弱性）の両方の特徴を併せ持ちます。

この症候群は、I型コラーゲンの構造および機能の異常により、骨、皮膚、関節、血管などの結合組織に広範囲にわたる影響を与えます。患者は骨折リスクの高い脆弱な骨と、関節の異常な可動性および皮膚の特徴的な変化を同時に示すという、従来の疾患分類では説明困難な複合的な症状を呈します。

骨格系の症状

患者は中等度から重度の骨脆弱性を示し、軽微な外傷でも骨折しやすい傾向があります。長骨骨折が特に多く、幼児期から成人期にかけて反復する骨折がしばしば報告されています。骨密度検査（DEXA）では、骨減少症から中等度の骨粗鬆症の範囲の値を示します（z-score -1.3から-2.6）。

脊柱の変形、特に進行性の脊柱側弯症も重要な症状の一つです。約3分の1の患者で脊柱の明らかな弯曲が認められ、これは関節の不安定性と相まって姿勢の問題を引き起こします。

関節系の症状

大関節および小関節の著明な過可動性が特徴的です。肩、肘、膝、足関節などの大関節では、正常範囲を大きく超える可動域を示し、関節脱臼や亜脱臼が反復して起こることがあります。この関節弛緩は機能的な問題を引き起こし、日常生活動作に支障をきたすことがあります。

皮膚の症状

皮膚は軟らかく過伸展性を示しますが、古典型エーラス・ダンロス症候群ほど著明ではない場合もあります。創傷治癒の異常により、傷が治りにくく、萎縮性瘢痕を残しやすい傾向があります。易出血性も認められ、軽微な外傷でも皮下出血や血腫を形成しやすくなります。

眼科的所見

軽度から中等度の青色強膜が多くの患者で観察されます。これはコラーゲン異常により強膜が薄くなり、下層の脈絡膜の色が透けて見えるために生じます。

血管系の合併症

血管脆弱性により、重篤な出血性合併症のリスクがあります。比較的軽微な外傷でも硬膜外血腫や脊髄内出血、新生児では大規模な頭蓋内出血が報告されており、特に注意が必要です。一部の患者では心房中隔欠損や大動脈拡張などの心血管系の異常も認められます。

その他の症状

身長は正常範囲内であることが多いですが、軽度の低身長を示すことがあります。体型は一般的に正常で、腕展長と身長の比、上半身と下半身の比率も正常範囲内です。

遺伝学的原因

OIEDS1は、17番染色体長腕21.33領域（17q21.33）に位置するCOL1A1遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされます。COL1A1遺伝子は、I型コラーゲンのα1鎖をコードしており、皮膚、骨、腱、血管壁などの結合組織の主要な構造成分となっています。

分子メカニズム

OIEDS1に関連する変異の多くは、α1(I)コラーゲンのらせん領域の最初の90残基内に位置します。これらの変異は、プロコラーゲンN-プロペプチドのN-プロテイナーゼ（ADAMTS2）による適切な除去を妨害または遅延させます。

正常では、N-プロペプチドは細胞外でプロテイナーゼにより切断され、成熟したコラーゲンが線維形成に参加します。しかし、変異により切断が不完全になると、pN-コラーゲン（N-プロペプチドが残存したコラーゲン）が線維に取り込まれ、コラーゲン線維の直径が著明に減少します。

構造への影響

変異は、I型コラーゲンのアミノ末端から90残基以内の高い熱安定性を持つ特異的な折り畳み領域を破壊し、隣接するN-プロテイナーゼ切断部位の二次構造を変化させます。これにより、コラーゲンの正常な成熟過程が阻害され、結果として骨脆弱性（骨形成不全症の症状）と間接的にEDS症状の両方が引き起こされます。

特定の変異例

Y位置（Gly-X-Y三つ組のY位置）でのシステイン置換（例：R888C）では、らせん形成の遅延がグリシン置換ほど著明ではありませんが、2本の変異鎖を持つらせんでは効率的にジスルフィド結合二量体が形成されません。位置888でのジスルフィド二量体形成により、らせんの屈曲が生じ、らせん安定性の低下と残りのらせんに沿って変化した二次構造の伝播が起こります。

遺伝形式

OIEDS1は常染色体優性遺伝を示します。これは、COL1A1遺伝子の一方の対立遺伝子に変異があるだけで疾患が発症することを意味します。患者の子供は50%の確率でこの変異を受け継ぎ、疾患を発症するリスクがあります。

表現促進度と可変的発現

同じ家系内でも症状の重症度には大きなばらつきがあります。同じ変異を持つ家族でも、一人は重篤な症状を示すのに対し、別の家族は軽微な症状のみを示すことがあります。生後6か月の時点では正常な身体所見を示すが、同じ変異を持つ例も報告されており、年齢とともに症状が顕在化する可能性があります。

遺伝的多様性

骨形成不全症とエーラス・ダンロス症候群の複合症には遺伝的多様性があります。COL1A1遺伝子変異によるOIEDS1の他に、7番染色体長腕21領域（7q21）のCOL1A2遺伝子変異によるOIEDS2（619120）も存在します。

モザイク変異

一部の患者では組織特異的モザイク変異が報告されており、これが軽症の症状発現の原因となっている場合があります。モザイク変異では、すべての細胞が変異を持つわけではないため、症状が軽減される傾向があります。

臨床診断

OIEDS1の診断は、骨形成不全症とエーラス・ダンロス症候群の両方の特徴を併せ持つ臨床所見に基づいて行われます。特に以下の組み合わせが重要です：

• 反復する骨折と骨脆弱性
• 著明な大関節・小関節の過可動性
• 青色強膜
• 皮膚の軟化と過伸展性
• 易出血性と異常な創傷治癒
• 進行性脊柱側弯症

画像検査

骨密度検査（DEXA）では、年齢に比して低い骨密度（z-score -1.3から-2.6）が認められます。X線検査では、骨折の既往、骨皮質の薄化、脊柱変形などが観察されます。

生化学的検査

皮膚生検による透過型電子顕微鏡検査では、真皮のコラーゲン線維密度の低下が認められます。コラーゲンの生化学的解析では、軽度の過修飾I型コラーゲンが検出されることがあります。

遺伝学的検査

COL1A1遺伝子のDNA解析により確定診断が可能です。特に、らせん領域の最初の90残基内の変異やプロコラーゲンN-プロペプチド処理に影響を与える変異の検出が重要です。サンガーシーケンスや次世代シーケンシング技術を用いて変異の同定が行われます。

機能解析

培養線維芽細胞や骨芽細胞を用いた機能解析では、pN-コラーゲンがマトリックスに効率的に取り込まれることや、N-プロテイナーゼによるプロコラーゲンN-プロペプチド除去の阻害または遅延が確認できます。

鑑別診断

古典的な骨形成不全症、古典型エーラス・ダンロス症候群、その他の結合組織疾患との鑑別が必要です。特に、単独の骨形成不全症やエーラス・ダンロス症候群では説明困難な複合症状の存在がOIEDS1診断の手がかりとなります。

根本的治療

現在のところ、OIEDS1に対する根本的な治療法は確立されていません。治療は症状に対する対症療法と合併症の予防が中心となります。

骨折予防と骨の管理

骨折リスクを最小限に抑えるため、適切な運動療法と環境整備が重要です。低インパクトの運動（水泳、歩行など）は骨密度維持に有効ですが、高リスクスポーツは避ける必要があります。ビスフォスフォネート製剤の使用により骨密度改善と骨折リスク軽減が期待される場合があります。

関節管理

関節過可動性に対しては、理学療法により関節周囲筋の強化を行い、関節の安定性を改善します。装具やサポーターの使用により、日常生活での関節保護を図ります。関節脱臼や亜脱臼の反復に対しては、必要に応じて整形外科的治療を検討します。

皮膚・創傷管理

皮膚の脆弱性と創傷治癒異常に対しては、外傷予防教育と適切な創傷ケアが重要です。縫合の際には、皮膚の特性を考慮した技術と材料の選択が必要です。萎縮性瘢痕の予防には、創傷治癒過程での適切な管理が求められます。

心血管系の管理

血管脆弱性を考慮し、定期的な心血管系の評価が必要です。大動脈拡張や心臓構造異常が認められる場合は、心臓血管外科との連携による適切な管理を行います。外科手術の際は、血管脆弱性と出血リスクを十分に評価した上での慎重な手術計画が必要です。

疼痛管理

慢性的な関節痛や筋骨格系の痛みに対しては、適切な鎮痛薬の使用と非薬物療法（理学療法、作業療法など）を組み合わせた包括的な疼痛管理を行います。

予防的措置

感染症予防、骨折予防のための環境整備、適切な栄養管理（カルシウム、ビタミンD摂取）などの予防的措置が重要です。定期的な多診療科による包括的評価により、合併症の早期発見と対応を図ります。

全般的予後

OIEDS1の予後は変異の種類と症状の重症度により大きく異なります。適切な管理により、多くの患者は比較的正常な生活を送ることが可能ですが、重篤な合併症のリスクを常に考慮する必要があります。

骨格系合併症

反復する骨折により、長期的な機能障害や変形が生じる可能性があります。脊柱側弯症の進行は、肺機能や心機能に影響を与えることがあります。骨密度の低下は年齢とともに進行し、将来的な骨折リスクの増大が懸念されます。

関節系合併症

関節過可動性による慢性的な関節不安定性は、関節症の早期発症や慢性疼痛の原因となります。反復する脱臼により、関節機能の永続的な障害が生じる可能性があります。

心血管系合併症

血管脆弱性により、生命に関わる出血性合併症のリスクがあります。特に、硬膜外血腫、脊髄内出血、頭蓋内出血などの中枢神経系の出血は重篤な後遺症や死亡のリスクを伴います。心臓構造異常（心房中隔欠損、大動脈拡張）は、心不全や不整脈のリスク要因となります。

妊娠・出産への影響

女性患者では、妊娠・出産時の合併症リスクが高まります。血管脆弱性により出血リスクが増大し、関節過可動性により産道の問題が生じる可能性があります。帝王切開の際は、創傷治癒異常を考慮した術後管理が必要です。

生活の質への影響

慢性的な痛み、機能制限、反復する骨折や脱臼により、生活の質が著しく低下する可能性があります。心理的サポートとリハビリテーションによる包括的なケアが、生活の質の維持・改善に重要です。

長期予後改善要因

早期診断と適切な多診療科管理により、合併症の予防と症状の軽減が可能です。患者・家族への教育により、リスク認識と適切な対応能力の向上が期待されます。

遺伝リスクの説明

OIEDS1は常染色体優性遺伝を示すため、患者の子供は50%の確率で変異を受け継ぎ、疾患を発症するリスクがあります。しかし、同じ変異を持っていても症状の重症度には大きな個人差があることを説明する必要があります。

家族への影響

患者の両親、兄弟姉妹、子供に対して、適切な遺伝学的評価と検査の提供を検討します。特に、軽微な症状しか示さない家族でも、将来的に症状が顕在化する可能性があることを説明します。

出生前診断

家族歴があり、特定の変異が同定されている場合、出生前診断が可能です。ただし、症状の可変性と予後の不確実性を十分に説明し、十分な情報に基づいた意思決定を支援する必要があります。

着床前遺伝学的検査

重篤な家族歴がある場合、着床前遺伝学的検査（PGT）も選択肢の一つとして検討できます。この場合も、技術的限界と倫理的配慮について十分な説明が必要です。

心理的サポート

診断後の心理的ショック、将来への不安、家族計画への影響などに対して、適切な心理的サポートを提供します。患者会やサポートグループへの参加により、同じ疾患を持つ患者・家族との情報共有と相互支援が有効です。

定期的なフォローアップ

遺伝カウンセリングは一度だけではなく、患者のライフステージの変化（結婚、妊娠、子供の成長など）に応じて継続的に提供されるべきです。新しい研究結果や治療法の進歩についても、定期的に情報提供を行います。

動物モデル研究

Chen et al.（2014）により報告されたマウスモデル（Col1a1(Jrt)/+）は、OIEDS1の初めての動物モデルとして重要な意義があります。このモデルマウスは、エクソン9のスキップにより三重らせんドメインのN末端領域で18アミノ酸欠失を示し、ヘテロ接合性マウスは正常より小さく、低骨密度と機械的に脆弱で骨折しやすい骨を持ちます。また、皮膚の引張特性の低下、尾腱の破綻、脊柱弯曲などのエーラス・ダンロス症候群の特徴も示します。

分子メカニズムの解明

コラーゲンN-プロペプチド処理の分子メカニズム解明により、新たな治療標的の同定が期待されます。特に、ADAMTS2酵素とその基質認識機構の詳細な解析により、酵素活性を改善する薬剤開発の可能性があります。

遺伝子治療の可能性

CRISPR-Cas9システムなどの遺伝子編集技術の進歩により、将来的には変異遺伝子の修正による根本的治療の可能性があります。ただし、全身の結合組織に影響を与える疾患の性質上、技術的課題は多く残されています。

薬物療法の開発

コラーゲン安定性を改善する化合物や、骨代謝を改善する新規薬剤の開発が進められています。また、血管脆弱性を軽減する薬剤の探索も重要な研究領域です。

再生医療の応用

患者由来の幹細胞を用いた骨・軟骨再生治療や、正常なコラーゲンを産生する細胞の移植治療などの再生医療技術の応用が期待されます。

個別化医療の実現

変異の種類と位置、患者の遺伝的背景に基づいた個別化治療の開発により、より効果的で安全な治療法の提供が期待されます。バイオマーカーの開発により、治療効果の予測と最適化が可能になる可能性があります。

骨形成不全症・エーラス・ダンロス症候群複合症2（OIEDS2）

OIEDS2（619120）は、7番染色体長腕21領域のCOL1A2遺伝子変異により引き起こされ、OIEDS1と類似した臨床症状を示します。COL1A2遺伝子はI型コラーゲンのα2鎖をコードしており、α1鎖をコードするCOL1A1遺伝子と共にI型コラーゲンの構成に関与します。

骨形成不全症各型

I型（166200）、II型（166210）、III型（259420）、IV型（166220）などの古典的骨形成不全症は、主に骨脆弱性を特徴とし、OIEDS1ほど著明な関節過可動性や皮膚症状は示しません。

エーラス・ダンロス症候群各型

古典型EDS（130000）、血管型EDS、関節過可動型EDSなどは、主に結合組織の異常を特徴とし、OIEDS1のような著明な骨脆弱性は示しません。

その他のコラーゲン異常症

マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、血管型エーラス・ダンロス症候群などの結合組織疾患とは、血管脆弱性の面で類似点がありますが、原因遺伝子と病態メカニズムは異なります。

www.omim.org/entry/619115

Cabral, W. A., et al. Mutations near amino end of alpha-1(I) collagen cause combined osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos syndrome by interference with N-propeptide processing. J. Biol. Chem. 280: 19259-19269, 2005.

Malfait, F., et al. Helical mutations in type I collagen that affect the processing of the amino-propeptide result in an osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos syndrome overlap syndrome. Orphanet J. Rare Dis. 8: 78, 2013.

Chen, F., et al. First mouse model for combined osteogenesis imperfecta and Ehlers-Danlos syndrome. J. Bone Miner. Res. 29: 1412-1423, 2014.