疾患概要
OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IV; OI4
Osteogenesis imperfecta, type IV 骨形成不全症4型 166220 AD 3
骨形成不全症4型（OI4）は、17q21.33に位置するCOL1A1遺伝子または7q21.3に位置するCOL1A2遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる遺伝性結合組織疾患です。
骨形成不全症（OI）は結合組織疾患であり、90%以上の症例でI型コラーゲンの異常によって引き起こされます。Sillenceら（1979）によって開発されたOIの分類システムでは、青色強膜を伴うOI1型（166200）、周産期致死型OI2型（166210）、進行性変形型で正常強膜のOI3型（259420）、そして正常強膜のOI4型に分類されています。
COL1A1遺伝子とCOL1A2遺伝子は、それぞれI型コラーゲンのα1鎖とα2鎖をコードしています。I型コラーゲンは骨、皮膚、腱、靭帯などの結合組織の主要な構成成分であり、組織の構造的完全性を維持するために不可欠です。これらの遺伝子の変異により、異常なコラーゲン分子が産生されるか、コラーゲンの量が減少し、結果として骨の脆弱性や結合組織の異常を引き起こします。
OI4型は、青色強膜を伴わない「白眼」型の骨形成不全症として知られています。この型は、青色強膜を特徴とするOI1型と区別され、生化学的差異も認められています。OI4型は中等度の重症度を示し、患者は骨折を繰り返すものの、生存可能で比較的軽度の身体的制限で生活することが可能です。
骨形成不全症4型の患者では、I型プロコラーゲン分子の翻訳後修飾の異常が見られることがあります。これは、異常なコラーゲン鎖が三重らせん構造に組み込まれることで、すべての鎖に過度の修飾が生じるためです。この生化学的異常は、以前は周産期致死型OI2型でのみ発見されていましたが、OI4型でも同様の異常が確認されています。
遺伝的不均一性
骨形成不全症には複数の型があり、遺伝的に異質です。OI4型はCOL1A1またはCOL1A2遺伝子の変異によって引き起こされますが、その他の型では以下の遺伝子が関与しています：
骨形成不全症1型（OI1; 166200）：COL1A1遺伝子（120150）またはCOL1A2遺伝子（120160）の変異
骨形成不全症2型（OI2; 166210）：COL1A1遺伝子（120150）またはCOL1A2遺伝子（120160）の変異
骨形成不全症3型（OI3; 259420）：COL1A1遺伝子（120150）またはCOL1A2遺伝子（120160）の変異
また、近年他のコラーゲン関連遺伝子やコラーゲン修飾に関わる遺伝子の変異による稀な型も報告されています。
臨床的特徴
骨形成不全症4型は、中等度の重症度を示す結合組織疾患で、正常な強膜色を特徴とします。この疾患は多様な臨床症状を呈し、患者によって重症度が異なることが知られています。
骨格系の異常
OI4型の最も特徴的な症状は骨の脆弱性です。患者は反復性骨折を経験し、軽微な外傷や時には明らかな外傷なしに骨折が発生することがあります。骨折は主に長骨で起こりやすく、特に下肢の骨（大腿骨、脛骨）に多く見られます。骨折後の治癒は通常正常ですが、変形や短縮を残すことがあります。
身長は正常範囲の下限または軽度の低身長を示すことが多く、骨の変形により歩行に支障をきたす場合があります。脊椎の圧迫骨折により脊柱後弯症や側弯症を併発することもあります。
強膜と眼の特徴
OI4型では強膜は正常な白色を呈します。これがOI1型との主要な鑑別点となります。ただし、一部の症例（約10%）では淡青色の強膜が見られることもあります。
歯の異常
象牙質形成不全症（dentinogenesis imperfecta）がしばしば併発します。これにより歯は黄褐色から青灰色に変色し、透明感を示します。歯の咬頭は摩耗しやすく、早期に歯冠が破折することがあります。Levinら（1978）は、象牙質形成不全症の有無によりA型（なし）とB型（あり）に細分類することを提案しています。
聴覚異常
伝音性難聴が成人期に発症することがあります。これは中耳の小骨（特に耳小骨）の異常によるもので、進行性の聴力低下を引き起こす場合があります。
その他の特徴
- 関節の過可動性
- 皮膚の脆弱性と易出血性
- 筋力低下
- 心血管系異常（僧帽弁逸脱など）
- 呼吸器系の問題（胸郭変形による）
特殊な症例
Johnsonら（2002）は、出生時に四肢の短縮と大腿骨の重度の角状変形を示したが、歩行開始後に下肢の著明な改善が見られた症例を報告しています。この症例では淡青色強膜、易出血性、生涯で3回の骨折、腰椎すべり症の発症、象牙質形成不全症が認められました。
OI4型の管理には、骨折予防のための生活指導、理学療法、必要に応じた整形外科的治療が含まれます。近年、ビスホスホネート治療により骨密度の改善と骨折率の減少が報告されており、重症例では有効な治療選択肢となっています。
頻度
骨形成不全症4型の正確な発生頻度については、包括的な疫学研究が限られているため、明確なデータは利用できません。骨形成不全症全体の発生頻度は約10,000～20,000出生に1人と推定されており、OI4型はその一部を占めます。
Sillenceら（1979）のオーストラリアでの研究では、正常強膜を示すOI4型の家系は「青眼」型（OI1型）と比較して非常に少なく、調査した多くの「青眼」型家系に対してわずか2家系のみでした。これは、OI4型がOI1型よりも稀であることを示唆しています。
OI4型は常染色体優性遺伝形式を示しますが、多くの症例は孤発例（新規変異）として発生します。性別による発生率に差はなく、男女同等に発症します。世界各地で報告されており、人種や民族に関係なく発症することが知られています。
原因
骨形成不全症4型は、I型コラーゲンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。I型コラーゲンは骨、皮膚、腱、血管などの結合組織の主要な構成成分であり、組織の構造的完全性を維持するために不可欠な蛋白質です。
COL1A1遺伝子変異
COL1A1遺伝子は17q21.33に位置し、I型コラーゲンのα1(I)鎖をコードしています。この遺伝子の変異により、異常なα1(I)鎖が産生され、正常なI型コラーゲン分子の形成が阻害されます。
COL1A2遺伝子変異
COL1A2遺伝子は7q21.3に位置し、I型コラーゲンのα2(I)鎖をコードしています。Tsipouraら（1985）とFalkら（1986）による連鎖解析により、OI4型の一部の家系でCOL1A2遺伝子との強い連鎖が示されました（最大lod値 = 3.91、θ = 0.0）。
変異の種類と機能への影響
OI4型で見られる変異には以下のようなものがあります：
- 点変異（ミスセンス変異）：アミノ酸置換により蛋白質の構造と機能に影響
- ナンセンス変異：早期終止コドンにより短縮蛋白質が産生
- フレームシフト変異：塩基の挿入・欠失により読み枠がずれる
- スプライス部位変異：mRNAの正常なスプライシングが阻害される
分子レベルでの病態機序
Wenstrupら（1986）は、OI4型患者の培養皮膚線維芽細胞から2種類のI型プロコラーゲン分子が合成されることを発見しました。一つは正常な分子で、もう一つは過度の翻訳後修飾を受けた異常分子でした。異常鎖が三重らせん構造に組み込まれることで、3つの鎖すべてに過度の修飾が生じることが示されました。
Wenstrupら（1988）は、OI4型患者でCOL1A2遺伝子にアルギニンのグリシン置換変異を同定し、これが三重らせんドメイン全体にわたる翻訳後修飾の増加を引き起こすことを報告しました。
遺伝形式
OI4型は常染色体優性遺伝形式を示します。多くの症例は家族歴のない孤発例として発症し、これらは新規変異（de novo変異）によるものです。家族性症例では、親から子への垂直伝達が見られ、可変的表現を示すことがあります。
遺伝的不均一性
Kamoun-Goldratら（2008）は、近親婚のアルジェリア系家族でOI4型の典型的特徴を示すが、COL1A1やCOL1A2遺伝子と連鎖しない症例を報告しました。これらの症例では11q23.3-q24.1領域に一致性ホモ接合領域が同定され、OI4型の遺伝的不均一性を示唆する重要な発見となりました。
分子遺伝学
骨形成不全症4型の分子遺伝学的研究は、I型コラーゲンの構造と機能の理解に大きく貢献しています。これらの研究により、疾患の病態機序が明らかにされ、診断と治療に重要な洞察が提供されています。
初期の分子遺伝学的発見
Mariniら（1989）は、OI4型の患児でCOL1A1遺伝子の点変異を同定しました（120150.0012）。この研究は、OI4型における具体的な分子異常の最初の報告の一つでした。
Wenstrupら（1988）は、OI4型患者でCOL1A2遺伝子の変異（120160.0004）を同定し、これが三重らせんドメイン全体にわたる翻訳後修飾の増加を引き起こすことを示しました。
連鎖解析による遺伝子座の同定
Tsipouraら（1985）は、軽度OI10家系を対象に、染色体7上のα2(I)コラーゲン遺伝子（COL1A2）に関連する3つの制限酵素断片長多型（RFLP）を用いた研究を行いました。OI4型の4家系では強い連鎖が示され、最大lod値は3.91（θ = 0.0）でした。
同じ研究をFalkら（1986）も報告し、OI4型とα2(I)プロコラーゲン遺伝子のRFLPとの間の連鎖を確認しました。
生化学的解析
Wenstrupら（1986）による詳細な生化学的研究では、OI4型患者の培養皮膚線維芽細胞が2種類のI型プロコラーゲン分子を合成することが明らかになりました：
- 正常なI型プロコラーゲン分子
- 過度の翻訳後修飾を受けた異常分子
I型プロコラーゲンの総量とα1対α2鎖の比は正常でしたが、異常鎖が三重らせんに組み込まれることで、3つの鎖すべてに過度の修飾が生じることが示されました。この変化は分子のCOOH-プロペプチドに関与すると考えられました。
大家系での連鎖研究において、COL1A2遺伝子に関連するα2鎖の異常が示されました。罹患者の線維芽細胞では2種類のα2鎖が合成されていました：正常集団と三重らせんドメイン中央部から約10アミノ酸が欠失した集団でした。
変異スペクトラム
OI4型で同定された変異には以下が含まれます：
- グリシン置換変異：三重らせんドメイン内でのグリシンのより大きなアミノ酸への置換
- 欠失変異：三重らせんドメイン内での小さなアミノ酸配列の欠失
- スプライス部位変異：正常なmRNAスプライシングの阻害
- ナンセンス変異：早期終止による短縮蛋白質の産生
分子病態の理解
これらの研究により、OI4型の分子病態が以下のように理解されています：
- 異常コラーゲン鎖の産生により、正常な三重らせん構造の形成が阻害される
- 異常分子の存在により、翻訳後修飾が過度に進行する
- 結果として、コラーゲン線維の安定性と強度が低下する
- これらの変化が骨や結合組織の脆弱性を引き起こす
これらの分子遺伝学的発見は、OI4型の診断精度の向上、遺伝カウンセリングの充実、そして将来的な治療法開発の基盤となっています。
遺伝子型と表現型の関係
変異の種類による臨床症状の違い
骨形成不全症4型では、原因となる遺伝子変異の種類や位置により臨床症状の重症度や表現型に違いが見られます。一般的に、構造的異常を引き起こす変異（グリシン置換など）は、量的異常を引き起こす変異よりも重篤な症状を示す傾向があります。
COL1A1 vs COL1A2変異の比較
COL1A1遺伝子変異とCOL1A2遺伝子変異による症例では、臨床的に大きな違いは認められませんが、細かな表現型の差異が報告されています。いずれの遺伝子変異でも、OI4型の典型的な特徴である正常強膜、中等度の骨脆弱性、可変的な象牙質形成不全症が見られます。
変異の位置と重症度
コラーゲンの三重らせんドメイン内での変異の位置は、症状の重症度に影響します：
- N末端側（アミノ末端）の変異：比較的軽症
- C末端側（カルボキシ末端）の変異：より重症
- 機能的に重要な領域での変異：より顕著な症状
特殊な表現型
Johnsonら（2002）が報告した症例では、COL1A2遺伝子の新規変異により、出生時は重篤な四肢変形を示したものの、成長とともに著明な改善を示すという特異な経過が観察されました。この症例は当初、軟骨形成異常症（kyphomelic dysplasia）と診断されていましたが、分子解析によりOI4型と確定されました。
象牙質形成不全症との関係
象牙質形成不全症の併発は、変異の種類や位置と関連があることが示唆されています。すべてのOI4型患者に象牙質形成不全症が見られるわけではなく、この違いは特定の遺伝的要因や修飾因子の存在を示唆しています。
骨折パターンの変異
同じOI4型でも、患者によって骨折の頻度、部位、重症度に違いが見られます。これは：
- 変異の種類と重症度
- 環境因子（活動レベル、栄養状態）
- 修飾遺伝子の影響
- 性別や年齢
などの複合的要因によるものと考えられています。
成長と発達への影響
身長への影響も変異により異なります。軽度の低身長から正常範囲下限まで様々であり、特に脊椎圧迫骨折の有無が最終身長に大きく影響します。
これらの遺伝子型と表現型の関係の理解は、個々の患者に対するより精密な予後予測と個別化された治療方針の決定に重要な情報を提供します。
診断基準
Byrersら（2006）の実践ガイドライン
Byrersら（2006）は、骨形成不全症の疑いがある症例の遺伝学的評価に関する実践ガイドラインを発表しています。このガイドラインでは、臨床的特徴と遺伝学的検査を組み合わせた包括的な診断アプローチが推奨されています。
OI4型の診断基準
骨形成不全症4型の診断は、以下の臨床的特徴の組み合わせに基づいて行われます：
必須項目
- 反復性骨折（特に軽微な外傷による）
- 正常な強膜色（白色）
- 家族歴（常染色体優性遺伝パターン）または孤発例
支持的所見
- 軽度から中等度の低身長
- 骨密度の低下
- 象牙質形成不全症（歯の変色と脆弱性）
- 関節の過可動性
- 易出血性
- 聴力障害（成人期）
- 三角形顔貌
鑑別診断
OI4型の診断では、以下の疾患との鑑別が重要です：
- 骨形成不全症1型（青色強膜の有無で鑑別）
- 骨形成不全症3型（より重篤な変形と低身長で鑑別）
- 特発性若年性骨粗鬆症
- 虐待による外傷
- 他の遺伝性骨疾患
遺伝学的検査
確定診断には以下の遺伝学的検査が推奨されます：
- COL1A1遺伝子のシーケンス解析
- COL1A2遺伝子のシーケンス解析
- 必要に応じて欠失・重複解析
生化学的検査
培養皮膚線維芽細胞によるコラーゲン解析は、遺伝子検査で変異が同定されない場合や機能的評価が必要な場合に実施されます。
画像検査
骨X線検査により以下の所見が確認されます：
- 骨皮質の菲薄化
- 骨梁パターンの粗鬆化
- 変形治癒した骨折
- 脊椎圧迫骨折
- 全身の骨密度低下
骨密度測定
DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）による骨密度測定は、診断と治療効果の判定に重要な検査です。年齢・性別に対応したZ-scoreによる評価が行われます。
診断の確定
OI4型の確定診断は、典型的な臨床症状とCOL1A1またはCOL1A2遺伝子の病的変異の同定により確定されます。遺伝子変異が同定されない場合でも、臨床的特徴が典型的であれば臨床診断が可能です。
治療とマネジメント
薬物療法
ビスホスホネート治療
Plotkinら（2000）は、2歳未満の重篤なOI患者（8例のOI3型、1例のOI4型）に対するパミドロン酸の静脈内投与の有効性を報告しました。12ヶ月の治療により：
- 骨密度（BMD）が86%から227%増加
- Z-scoreが-6.5±2.1から-3.0±2.1に改善（P<0.001）
- 椎体の冠状断面積が増加
- 骨折率が有意に減少（2.6±2.5 vs 6.3±1.6回/年、P<0.01）
Astromら（2002）は、重篤なOI28例（0.6～18歳）に対するパミドロン酸治療の前向き観察研究を実施し、すべての患者で症状の改善、疼痛の軽減、可動性の向上を確認しました。
Rauchら（2002）は、OI1型、3型、4型の45例に対する2.4±0.6年間のパミドロン酸治療の組織学的効果を報告し、皮質骨の肥厚と骨梁数の増加により骨量が増加することを示しました。
治療上の注意点
Lindsayら（2002）は、ビスホスホネートが骨に蓄積し、長期間残存することから、長期安全性が不明であるとして、利益がリスクを明らかに上回る症例にのみ使用することを推奨しています。
Rauchら（2003）は、パミドロン酸治療により血清カルシウム値が著明に低下する可能性があることから、特に初回投与サイクルでの慎重な監視が必要であることを報告しています。
整形外科的治療
- 骨折の保存的治療または手術的治療
- 変形矯正手術
- 髄内固定術（反復骨折の予防）
- 脊椎圧迫骨折に対する椎体形成術
理学療法とリハビリテーション
- 筋力増強運動（低負荷）
- 可動域維持訓練
- 歩行訓練
- 補助具の使用指導
生活指導
- 骨折リスクの高い活動の回避
- 適切な栄養摂取（カルシウム、ビタミンD）
- 定期的な骨密度測定
- 歯科での定期管理
合併症の管理
- 聴力障害に対する補聴器装用
- 象牙質形成不全症に対する歯科治療
- 心血管系合併症の監視
産科的管理
Bellurら（2016）の540例を対象とした研究では、帝王切開による分娩が出生時骨折率の減少に寄与しないことが示されました。出生時体重の増加が分娩方法に関係なく骨折リスクを高めるため、帝王切開は骨折予防のみを目的として実施すべきではないとされています。
長期フォローアップ
Zeitlinら（2003）とRauchら（2006）の研究により、パミドロン酸治療中止後も骨量増加が継続することが示されています。定期的な評価により治療の継続・中止の判断を行う必要があります。
出生前診断
遺伝学的検査による出生前診断
Tsipouraら（1987）は、COL1A2遺伝子に連鎖するOI4型の家族において、連鎖解析により胎児が正常なCOL1A2対立遺伝子を罹患親から継承したことを示し、胎児が非罹患であることを確認しました。
着床前遺伝学的診断
De Vosら（2000）は、男性パートナーがCOL1A2遺伝子エクソン19のG→A置換変異（gly247→ser、G247S）を有する夫婦に対して着床前遺伝学的診断を実施し、健康な双子の出産を達成したことを報告しています。
出生前診断の適応
- 両親のいずれかがOI4型と診断されている場合
- 以前にOI4型の児を出産した既往がある場合
- 家族歴でOI4型が確認されている場合
診断方法
- 絨毛採取（妊娠10-13週）
- 羊水穿刺（妊娠15-20週）
- 胎児血採取（必要に応じて）
遺伝カウンセリング
出生前診断を検討する際には、以下の点について十分な遺伝カウンセリングが必要です：
- OI4型の臨床的特徴と予後
- 遺伝形式（常染色体優性遺伝、50%の遺伝リスク）
- 検査の精度と限界
- 検査に伴うリスク
- 結果に基づく選択肢
超音波検査による評価
妊娠中期以降の超音波検査により、以下の所見が確認される場合があります：
- 四肢骨の短縮
- 骨折または変形
- 骨の信号強度の低下
- 胸郭の形態異常
ただし、OI4型では軽症例が多いため、超音波検査のみでは診断が困難な場合があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
