疾患概要
骨形成不全症II型 166210 AD 3
骨形成不全症II型（OI2）は、染色体7q21.3に位置するCOL1A2遺伝子（120160）または染色体17q21.33に位置するCOL1A1遺伝子（120150）のヘテロ接合性変異によって引き起こされる結合組織疾患です。
本疾患は骨の脆弱性を特徴とし、多数の周産期骨折、長管骨の高度な弯曲、石灰化不良、および呼吸不全による周産期死亡を呈します。COL1A1およびCOL1A2遺伝子はI型コラーゲンのα1鎖とα2鎖をそれぞれコードしており、これらの蛋白質は結合組織、特に骨、皮膚、腱、血管壁の主要な構造成分として機能します。
I型コラーゲンは3つのポリペプチド鎖（α1鎖2本とα2鎖1本）から構成される三重らせん構造を形成し、正常な骨基質の形成に必須です。COL1A1やCOL1A2遺伝子の変異により、構造的に異常なコラーゲン分子が産生されると、骨の機械的強度が著しく低下し、軽微な外力でも容易に骨折が生じます。
骨形成不全症II型は、Sillence分類における最重篤な病型であり、ほとんどの症例で周産期または新生児期早期に死亡します。形態学的には薄骨型（thin-boned type）と広骨型（broad-bone type）の2つの亜型に分類されることがありますが、いずれも予後は不良です。
本疾患は常染色体優性遺伝形式を示しますが、大部分の症例（90%以上）は孤発例であり、新規変異（de novo変異）によって発症します。家族性症例では、親の生殖細胞系モザイクによる再発例が報告されています。
遺伝的不均一性
また、LEPRE1遺伝子の変異による致死型骨形成不全症も報告されており、重篤な骨形成不全症の遺伝的不均一性が明らかにされています。これらの劣性遺伝形式の疾患では、両親の血族結婚の頻度が高く、同胞での再発が見られる特徴があります。
臨床的特徴
骨格系の異常
本疾患の最も特徴的な所見は、多数の骨折と骨の著明な変形です。長管骨は短縮し、高度な弯曲変形を示します。大腿骨や脛骨は「しわくちゃ」な外観（crumpled appearance）を呈し、骨幹部の皮質骨は薄く、骨化不全が顕著です。肋骨は数珠状の変形（beaded ribs）を示し、多発骨折により胸郭の変形が生じます。
形態学的分類
Sillenceらの分類では、骨形成不全症II型は放射線学的特徴に基づいて以下の3つのサブグループに分類されます：
- グループA（最多数）: 短く、幅広で「しわくちゃ」な長管骨、脛骨の角状変形、連続的に数珠状の肋骨
- グループB: 短く、幅広で「しわくちゃ」な大腿骨、脛骨の角状変形、正常な肋骨または不完全な数珠状変形
- グループC: 長く、細い、不適切にモデリングされた長管骨と多発骨折、細い数珠状肋骨
呼吸器系の異常
胸郭の変形により肺の発育が阻害され、呼吸不全が生じます。これが周産期死亡の主要な原因となります。横隔膜の動きも制限され、換気能力が著しく低下します。
その他の臨床的特徴
- 低身長と成長障害
- 青色強膜（一部の症例）
- 象牙質形成不全症（歯の異常）
- 易出血傾向
- 関節の過可動性
- 低筋緊張
- 小頭症（一部の症例）
予後
骨形成不全症II型は周産期致死型であり、ほとんどの症例で出生直後から数日以内に呼吸不全により死亡します。稀に数ヶ月生存する症例もありますが、重篤な呼吸器合併症により予後は極めて不良です。
頻度
本疾患は人種や民族に関係なく世界各地で報告されており、男女差はありません。大部分の症例（90%以上）は散発例であり、家族歴のない新規変異によるものです。
周産期致死型の重篤な表現型のため、多くの症例では胎児期または新生児期早期に診断され、出生前診断の対象となることがあります。超音波検査により胎児期に骨折や骨の変形が検出されることが診断の契機となります。
原因
COL1A1およびCOL1A2遺伝子変異
本疾患の原因となる遺伝子変異は、主にCOL1A1遺伝子（17q21.33）またはCOL1A2遺伝子（7q21.3）に生じます。これらの遺伝子はI型コラーゲンのα1鎖とα2鎖をそれぞれコードしており、正常な骨基質の形成に必須の蛋白質です。
変異の種類と機能への影響
骨形成不全症II型で見られる変異の多くは、以下のような機序でコラーゲンの構造と機能に重篤な影響を与えます：
- 点変異（ミスセンス変異）: 特にグリシン残基の他のアミノ酸への置換が多く、これによりコラーゲンの三重らせん構造の形成が阻害されます。
- 欠失変異: 数百塩基対の欠失により、コラーゲン鎖の一部が欠損し、正常な分子の形成が不可能になります。
- スプライス部位変異: mRNAのスプライシング異常により、異常なコラーゲン鎖が産生されます。
- フレームシフト変異: 読み枠のずれにより、機能しない短縮コラーゲン鎖が産生されます。
分子病理学的機序
I型コラーゲンの三重らせんドメインは、グリシン-X-Y（XとYは任意のアミノ酸、多くの場合プロリンとハイドロキシプロリン）の三つ組み配列の繰り返しから構成されています。グリシンは最小のアミノ酸であり、三重らせんの内側に位置して構造の安定化に必須です。
グリシンが他のアミノ酸（特にシステイン、アルギニン、アスパラギン酸など）に置換されると、三重らせん構造の形成が阻害され、分子の安定性が著しく低下します。これにより「蛋白質の自殺」（protein suicide）と呼ばれる現象が生じ、異常コラーゲンを含む分子は細胞内で分解されます。
遺伝形式
骨形成不全症II型は常染色体優性遺伝形式を示しますが、ほとんどの症例（95%以上）は新規変異（de novo変異）によるものです。親から子への垂直遺伝は稀ですが、親の生殖細胞系モザイクによる同胞再発が約7%の確率で起こりうることが報告されています。
分子遺伝学
初期の研究
Penttinen ら（1975）による最初の研究では、重篤な骨形成不全症患者の培養線維芽細胞においてI型コラーゲンの合成異常が示されました。その後、Barsh and Byers（1981）により、同患者の細胞が2種類の異なるpro-α1(I)鎖を産生していることが明らかにされました。
最初のコラーゲン遺伝子変異の同定
Williams and Prockop（1983）は、pro-α1(I)遺伝子における約500塩基対の欠失を初めて同定しました。この欠失により、コラーゲン鎖は約80アミノ酸短縮し、三重らせん構造の形成が阻害されることが示されました。これはコラーゲン遺伝子欠陥の最初の特性解析でした。
点変異の発見
Steinmann ら（1984）とCohn ら（1986）により、COL1A1遺伝子のグリシン988番位置でのシステインへの置換変異が同定されました。この単一塩基変更（G→T）は、致死的な臨床像を引き起こす最小の変異として、コラーゲン遺伝子構造の厳格な維持機構の重要性を示しました。
変異スペクトラムの解明
Bodian ら（2009）は、周産期致死型骨形成不全症62症例のDNA解析により、以下の知見を得ました：
- 59検体でCOL1A1またはCOL1A2変異を同定
- 3検体でCRTAPまたはLEPRE1変異を同定
- 61の異なるヘテロ接合性変異を同定
- 重篤/致死型骨形成不全症におけるCRTAPとLEPRE1劣性変異の頻度は約5%
遺伝子型-表現型相関の予測
コンピューターモデルを用いた解析により、COL1A1鎖の三重らせんドメイン内でのグリシン置換の致死性を90%の精度（29変異中26変異）で予測できることが示されています。これは臨床遺伝学的カウンセリングや予後予測に重要な情報を提供します。
C-プロペプチド変異
Takagi ら（2011）により、COL1A1遺伝子のC-プロペプチド領域の変異が、管状骨の捻転を伴うまたは伴わない骨形成不全症IIC亜型を引き起こすことが報告されました。これらの変異では、父親の体細胞モザイクが確認され、常染色体優性遺伝として継承されることが示されました。
遺伝子型と表現型の関係
変異の種類による表現型の重篤度
I型コラーゲンの三重らせんドメインにおけるグリシン置換の位置と置換されるアミノ酸の種類により、臨床的重篤度が決定されます。特に以下の特徴があります：
- Gly→Cys置換: システインへの置換では、分子間ジスルフィド結合の形成により、異常な三重らせん構造が形成され、致死的な表現型を示すことが多い
- Gly→Arg置換: アルギニンは塩基性で体積が大きく、三重らせん構造を著しく不安定化する
- Gly→Val置換: バリンは疎水性で分岐した側鎖を持ち、三重らせんの内側での立体障害を引き起こす
変異位置による影響
コラーゲン分子のC末端側（カルボキシ末端側）の変異は、N末端側の変異よりも重篤な表現型を示す傾向があります。これは三重らせんの形成がC末端から開始されるため、この領域の変異が全体の構造形成により大きな影響を与えるためです。
放射線学的分類と遺伝子型
Sillence分類における各サブグループと特定の変異タイプの間には、以下のような関連性が報告されています：
- グループA: 最も多くの症例を占め、多様な変異タイプが見られる
- グループB: 血族結婚の頻度が高く、劣性遺伝の可能性が示唆される症例を含む
- グループC: 比較的軽度の骨変形を示すが、依然として致死的
モザイク変異と表現型
親の生殖細胞系モザイクの場合、モザイクの程度により親の表現型が決定されます。軽度のモザイクでは親は無症状または軽症ですが、高度のモザイクでは軽度の骨形成不全症の症状（低身長、青色強膜、象牙質形成不全症など）を示すことがあります。
予後予測
現在、特定の変異に基づいた予後予測システムが開発されており、グリシン置換変異の90%の症例で致死性を正確に予測できることが報告されています。これは遺伝カウンセリングや出生前診断において重要な情報となります。
診断基準
臨床診断基準
以下の臨床的特徴の存在により診断が示唆されます：
- 周産期からの重篤な骨脆弱性
- 多発骨折（特に出生時からの骨折）
- 呼吸不全
- 長管骨の短縮と弯曲変形
- 肋骨の数珠状変形
- 低身長
- 青色強膜（必須ではない）
放射線学的診断基準
Sillence分類に基づく放射線学的特徴：
- タイプIIA（グループA）: 短く幅広で「しわくちゃ」な長管骨、脛骨の角状変形、連続的に数珠状の肋骨
- タイプIIB（グループB）: 短く幅広で「しわくちゃ」な大腿骨、脛骨の角状変形、正常な肋骨または不完全な数珠状変形
- タイプIIC（グループC）: 長く細い不適切にモデリングされた長管骨、多発骨折、細い数珠状肋骨
分子遺伝学的診断
確定診断には以下の遺伝学的検査が有用です：
- COL1A1遺伝子の変異解析
- COL1A2遺伝子の変異解析
- CRTAP遺伝子の変異解析（劣性遺伝を疑う場合）
- LEPRE1遺伝子の変異解析（劣性遺伝を疑う場合）
生化学的診断
培養皮膚線維芽細胞を用いたコラーゲン合成解析により、以下の異常が検出されます：
- I型コラーゲンの分泌異常
- 異常な翻訳後修飾（過度のヒドロキシル化とグリコシル化）
- 三重らせん形成の遅延
- α1(I)鎖とα2(I)鎖の比率異常
出生前診断
高リスク妊娠では以下の方法により出生前診断が可能です：
- 超音波検査による骨折や骨変形の検出
- 絨毛サンプリングや羊水穿刺による遺伝学的解析
- 胎児の皮膚生検によるコラーゲン解析（稀に実施）
鑑別診断
以下の疾患との鑑別が必要です：
- 軟骨無形成症IA型（200600）
- 低フォスファターゼ症（241500）
- 他の型の骨形成不全症
- その他の骨系統疾患
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
