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骨髄異形成症候群（MDS）に対する感受性は、染色体3q21にあるGATA2遺伝子（137295）、染色体3q26にあるTERC遺伝子（602322）、染色体5p15にあるTERT遺伝子（187270）など、いくつかの遺伝子で見られるヘテロ接合性の生殖細胞系列変異が原因である可能性があることが分かっています。そのため、これらの症状には番号記号（#）が用いられています。
また、骨髄異形成症候群は、染色体4q24のTET2（612839）、染色体2q33のSF3B1（605590）、染色体20q11のASXL1（612990）、染色体1p36のGNB1（139380）など、他のいくつかの遺伝子の体細胞変異とも関連しています。
さらに、染色体5q欠失症候群（153550）やモノソミー7骨髄異形成および白血病症候群（M7MLS1, 252270; M7MLS2, 619041）など、骨髄異形成を特徴とする症状についても参照してください。
概要
骨髄異形成症候群（MDS）は、クローン性血液幹細胞の障害による不均一なグループで、造血不全を特徴としています。これは低血球数、一般的に見られる貧血、そして急性骨髄性白血病（AML; 601626）への進行リスクを引き起こします。血液塗抹標本や骨髄生検での診断では、骨髄系細胞における形成異常が観察され、赤血球系、骨髄系、巨核球系の1つ以上の系統に異常な増殖や分化が見られます。
MDSは形態学的特徴に基づいていくつかのカテゴリーに分類されます。その中には、低悪性度難治性貧血（RA）、芽球過剰を伴う高悪性度難治性貧血（RAEB）などが含まれます。また、一部の患者の骨髄生検では、赤血球前駆細胞の核を取り囲むミトコンドリアの異常な鉄染色を示す輪状鉄芽球（RARS）が確認されることがあります。これらの特徴は、Delhommeauら（2009）およびPapaemmanuilら（2011）によって要約された研究に基づいています。
分子遺伝学
生殖細胞系列変異
骨髄異形成症候群（MDS）および急性骨髄性白血病（AML）に関する研究の概要を提供しています。以下は、主要なポイントをまとめたものです。
- Hahnら（2011年）の研究:
- 5家系の骨髄異形成症候群とAMLの素因を持つ家族における50個の候補遺伝子を解析。
3家系で、GATA2遺伝子におけるヘテロ接合性ミスセンス変異（T354M; 137295.0002）を同定。
別の家族では、GATA2のヘテロ接合性3bp欠失（137295.0014）がMDSの父子で同定された。 - Nagataら（2018年）の研究:
- さまざまな骨髄性新生物を持つ799人の成人から、SAMD9またはSAMD9L遺伝子の26種類のヘテロ接合性生殖細胞系列変異体を同定。
これらの変異体の多くはミスセンス型であり、小児例と比較してN末端に多く見られた。
いくつかのミスセンス変異体はin vitroで細胞増殖を亢進させる機能喪失（LOF）効果を示した。
MDSの発症には、他の遺伝子における二次的な体細胞ヒットが関与することが示唆された。 - Feursteinら（2022年）の研究:
- MDS患者404人とその関連造血幹細胞（HSC）ドナーにおいて、233遺伝子の全ゲノムシークエンシングまたは77遺伝子の次世代シークエンシングを行った。
28人の患者で生殖細胞系列の病原性変異または病原性の可能性が高い変異が同定され、そのうち20人は造血幹細胞ドナーと変異を共有していた。
年齢層によって変異の分布に差が見られ、若年層ではDNA修復、テロメア生物学、骨髄不全に関連する遺伝子の変異が多く、中高年層ではテロメア生物学や一般的ながん素因に関連する遺伝子の変異が多かった。
これらの研究は、MDSおよびAMLの発症における遺伝的要因の重要性を示しており、特定の遺伝子変異が病気のリスクを高める可能性があることを示しています。また、年齢に応じて異なる遺伝子変異の傾向があることが分かります。
体細胞変異
このテキストは、骨髄異形成症候群（MDS）における体細胞変異に関するいくつかの重要な研究を要約しています。以下は、それぞれの研究の主要なポイントです。
- Papaemmanuilら（2011年）の研究:
- 低悪性度MDS患者9人の骨髄細胞において64種類の体細胞変異を同定。
6人の患者はSF3B1遺伝子にヘテロ接合性変異を有していた。
この遺伝子の変異は、MDS患者354人のうち20％で見られた。
SF3B1変異を有する患者は、MDSのより良性の表現型を示すことが示唆された。 - Walterら（2011年）の研究:
- MDS患者150人の8％からDNMT3A遺伝子の13の体細胞ヘテロ接合体変異を同定。
DNMT3A変異を有する患者の生存率は低く、AMLに進行する確率が高かった。
この変異はMDSの初期段階でのクローン形成上の優位性を示唆している。 - Graubertら（2012年）の研究:
- 150例のMDS患者の8.7％でU2AF1遺伝子の変異を同定。
この変異は他の遺伝子のスプライシングとエクソンスキップの増加を引き起こし、MDSから二次性AMLへの進行確率が高かった。 - GNB1遺伝子の体細胞変異:
- GNB1遺伝子の変異（参照番号139380）もMDSと関連している。
これらの研究は、MDSの発症と進行における遺伝的要因の多様性と複雑性を明らかにしています。特に、SF3B1、DNMT3A、U2AF1、GNB1といった遺伝子の変異がMDSの発症や進行に重要な役割を果たしていることが示されています。また、これらの変異は、病気の臨床的特徴や予後に影響を与える可能性があります。
病因
Ortmannら（2015年）の研究は、骨髄増殖性新生物（MPN）患者における遺伝的変異の順序が、疾患の臨床的特徴や治療反応性にどのように影響を与えるかを探求しています。以下は研究の主要なポイントです。
- 変異の順序の決定:
- 造血コロニーの遺伝子型決定や次世代シーケンサーを用いて、患者の成熟および未成熟造血細胞における変異の順序を決定した。
- TET2変異とJAK2変異の比較:
- TET2（612839）変異が最初に獲得された患者（「TET2優先患者」）と、JAK2（147796）変異が最初に獲得された患者（「JAK2優先患者」）を比較した。
JAK2優先患者は、本態性血小板血症よりも真性多血症を呈する可能性が高く、血栓症のリスクが高かった。
JAK2変異前駆細胞は、ルキソリチニブ（JAK阻害剤）に対する感受性が高かった。 - 変異の影響:
- 変異の順序は、JAK2 V617Fに対する増殖反応や二重変異造血細胞のコロニー形成能に影響を与えた。
TET2優先患者では、TET2単一変異細胞が支配的だったが、JAK2優先患者ではJAK2-TET2二重変異細胞が支配的だった。 - 変異の生物学的影響:
- TET2の先行変異は、細胞内でJAK2 V617Fの転写結果を変化させ、JAK2 V617Fによる増殖関連遺伝子のアップレギュレーションを阻害した。
Ortmannらは、JAK2およびTET2変異の獲得順序が、MPN患者の臨床的特徴、標的治療への反応性、幹細胞および前駆細胞の生物学、そしてクローン進化に大きく影響すると結論付けました。この研究は、MPNの病態生理における遺伝的変異の複雑な相互作用を示しています。
リファレンス
Feurstein, S., Trottier, A. M., Estrada-Merly, N., Pozsgai, M., McNeely, K., Drazer, M. W., Ruhle, B., Sadera, K., Koppayi, A. L., Scott, B. L., Oran, B., Nishihori, T., and 10 others. Germline predisposition variants occur in myelodysplastic syndrome patients of all ages. Blood 140: 2533-2548, 2022.
Graubert, T. A., Shen, D., Ding, L., Okeyo-Owuor, T., Lunn, C. L., Shao, J., Krysiak, K., Harris, C. C., Koboldt, D. C., Larson, D. E., McLellan, M. D., Dooling, D. J., and 18 others. Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes. (Letter) Nature Genet. 44: 53-57, 2012.
Hahn, C. N., Chong, C.-E., Carmichael, C. L., Wilkins, E. J., Brautigan, P. J., Li, X.-C., Babic, M., Lin, M., Carmagnac, A., Lee, Y. K., Kok, C. H., Gagliardi, L., and 16 others. Heritable GATA2 mutations associated with familial myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Nature Genet. 43: 1012-1017, 2011.
Nagata, Y., Narumi, S., Guan, Y., Przychodzen, B. P., Hirsch, C. M., Makishima, H., Shima, H., Aly, M., Pastor, V., Kuzmanovic, T., Radivoyevitch, T., Adema, V., and 12 others. Germline loss-of-function SAMD9 and SAMD9L alterations in adult myelodysplastic syndromes. Blood 132: 2309-2313, 2018.
Ortmann, C. A., Kent, D. G., Nangalia, J., Silber, Y., Wedge, D. C., Grinfeld, J., Baxter, E. J., Massie, C. E., Papaemmanuil, E., Menon, S., Godfrey, A. L., Dimitropoulou, D., and 9 others. Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms. New Eng. J. Med. 372: 601-612, 2015.
Papaemmanuil, E., Cazzola, M., Boultwood, J., Malcovati, L., Vyas, P., Bowen, D., Pellagatti, A., Wainscoat, J. S., Hellstrom-Lindberg, E., Gambacorti-Passerini, C., Godfrey, A. L., Rapado, I., and 36 others. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. New Eng. J. Med. 365: 1384-1395, 2011.
Walter, M. J., Ding, L., Shen, D., Shao, J., Grillot, M., McLellan, M., Fulton, R., Schmidt, H., Kalicki-Veizer, J., O’Laughlin, M., Kandoth, C., Baty, J., Westervelt, P., DiPersio, J. F., Mardis, E. R., Wilson, R. K., Ley, T. J., Graubert, T. A. Recurrent DNMT3A mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 25: 1153-1158, 2011.
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
