疾患概要
常染色体劣性原発性小頭症-5（MCPH5）は、ASPM遺伝子（605481）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる神経発達障害の一種です。以下はMCPH5に関する詳細情報です。
特徴: MCPH5は、後頭前頭円周（OFC）の減少を特徴とし、通常、平均値の3標準偏差未満の小さな頭を持つ患者に見られます。この症状は出生時から認められ、患者は精神遅滞および言語遅滞を伴うことがあります。さらに、低身長や軽度の発作を伴うことがあるとされています。しかし、通常は脳の構造に大きな異常はなく、脳の体積は小さいものの正常に機能します。
大脳皮質回パターンの単純化: 一部のMCPH5の症例では、大脳皮質回のパターンの単純化と関連しており、これは原発性小頭症の表現型スペクトラムの一部とされています。
遺伝的背景: MCPH5はASPM遺伝子に関連しており、ASPM遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって発症します。ASPM遺伝子の変異はASPMタンパク質の機能を減少させ、神経前駆細胞の細胞分裂に影響を与えることが知られています。
ASPM遺伝子の変異の特徴:
MCPHの原因となるASPM遺伝子の変異は80以上も見つかっており、多様性があります。
これらの変異のほとんどはASPMタンパク質の産生を減少させ、産生される蛋白質は通常のASPMよりも短く、一部または全部が機能しない可能性があります。
影響メカニズム:
ASMPタンパク質は細胞分裂に関与し、特に発達中の脳の神経前駆細胞の細胞分裂に重要な役割を果たします。
ASMPタンパク質が不足すると、神経前駆細胞の細胞分裂が障害され、産生される成熟ニューロンが減少します。
結果として、MCPHの罹患者は脳が異常に小さく、小さい頭、知的障害、発達の遅れなどの症状を示します。これらの症状は脳の小ささに起因しています。
神経前駆細胞への影響:
ASMP遺伝子の突然変異がなぜ神経前駆細胞に深刻な影響を及ぼすのかは完全には理解されていませんが、一部の研究者は神経前駆細胞がASPMタンパク質の不足に敏感である可能性を考えています。
また、脳以外の細胞では、ASPMタンパク質の欠損を別のタンパク質が補っている可能性も示唆されています。
知的障害: MCPHは知的障害を引き起こしますが、通常は軽度から中等度であり、年齢とともに重くなることはありません。また、言語能力に遅れがあることが多いです。運動能力にも軽度の遅れが見られることがあります。
他の特徴: MCPHの患者は通常、この疾患に関連する他の特徴をほとんど持たないか、全く持たないことが一般的です。ただし、一部の患者では額が狭く傾斜していたり、軽い発作があったり、注意力や行動に問題があることが報告されています。また、身長が家族の他の人と比べて低いこともあるかもしれません。
影響範囲: MCPHは通常、他の主要な臓器系に影響を与えたり、他の健康問題を引き起こすことはないようです。この疾患は主に頭部および脳の成長に関連しており、他の臓器や機能には大きな影響を与えません。
ASPM遺伝子の変異によるMCPHは、神経発達における重要な役割を果たす遺伝子の変異によるものであり、その理解は神経学や遺伝学の分野において重要です。
MCPHは遺伝的要因によって引き起こされるため、家族歴がある場合、遺伝カウンセリングが推奨されることがあります。治療法は限られており、主に症状の管理と支援が行われます。知的障害や言語遅滞に対する早期の介入が重要です。
原発性小頭症（MCPH）の遺伝的不均一性
MCPH1 : 染色体8p23上のMCPH1遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH2: 染色体19q13上のWDR62遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH3: 9q33上のCDK5RAP2遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH4: 15q14上のCASC5遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH5: 1q31上のASPM遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH6: 13q12上のCENPJ遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH7: 1p33上のSTIL遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH8: 4q12上のCEP135遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH9: 15q21上のCEP152遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH10: 20q13上のZNF335遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH11: 12p13上のPHC1遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH12: 7q21上のCDK6遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH13: 4q24上のCENPE遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH14: 1p21上のSASS6遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH15: 1p34上のMFSD2A遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH16: 12q24上のANKLE2遺伝子の変異によるもの。
MCPH17: 12q24上のCIT遺伝子の変異によるもの。
MCPH18: 4q21上のWDFY3遺伝子の変異によるもの。
MCPH19: 3q23上のCOPB2遺伝子の変異によるもの。
MCPH20: 1q31のKIF14遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH21: 12p13のNCAPD2遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH22: 11q25のNCAPD3遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH23: 2q11のNCAPH遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH24: 12q23のNUP37遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH25: 7q22のMAP11遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH26: 5q23のLMNB1遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH27: 19p13のLMNB2遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH28: 22q13のRRP7A遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH29: 3p22のPDCD6IP遺伝子の突然変異によるもの。
MCPH30: 2q14のBUB1遺伝子の突然変異によるもの。
これらの異なる遺伝子の変異によって、MCPHのさまざまなサブタイプが引き起こされ、それぞれのサブタイプに独自の症状が関連しています。遺伝的不均一性により、MCPHの病因や臨床的な特徴が多様化しています。
臨床的特徴
Pattisonら（2000）による報告:
3人の兄弟姉妹は出生時から小頭症で、頭囲が標準値から-5～-7SDで小さかった。
全員が中等度の精神遅滞を有し、年齢による能力低下は見られなかった。
言語遅滞を除いて、発達のマイルストーンは正常であった。
両親の知能と頭囲は正常であった。
Shenら（2005）による報告:
3人の兄弟姉妹のうち2人は頻繁に発作を起こし、もう1人は発作を起こさなかった。
ASPM遺伝子の変異（605481.0008）のホモ接合性を同定。
Desirら（2008）による報告:
女児は4歳時に小頭症、遅発性言語、2回の痙攣発作を認めた。
脳MRIで前頭葉の重度の低形成を示し、IQは50であった。
2回目の妊娠の胎児超音波検査でも小頭症が再発。
Saadiら（2009）による報告:
アルジェリアの5人兄弟のうち3人が原発性小頭症。
全員が低出生体重児から正常低出生体重児で、言語障害と精神遅滞を有す。
脳MRIで前頭葉の重度の低形成などの異常が認められた。
Passemardら（2009）による報告:
11人の患者と5人の兄弟姉妹でMCPH5が確認。
16人全員に小頭症があり、精神遅滞と言語発達遅滞を有す。
脳MRIで単純化された回旋パターン、脳室拡大、脳梁の部分的奇形などが認められた。
Abdel-Hamidら（2016）による報告:
エジプトの15家系から21人の患者。
小頭、眼球の突出、眉毛のアーチ、口蓋垂の突出などの顔貌の特徴。
脳MRIで前頭葉の小ささ、回旋パターンの単純化、脳梁の低形成、脳室の拡大などが認められた。
これらの報告から、MCPHは遺伝子の変異によって引き起こされ、患者には小頭症、精神遅滞、言語発達遅滞、脳の異常などの特徴が共通して見られます。ただし、症状の重症度や他の特異的な特徴は個人や家族によって異なることがあります。遺伝子解析によって、MCPHの遺伝的要因が特定されており、さまざまな遺伝子の異常が関与していることが示唆されています。
マッピング
Jamiesonら（2000）は、トルコ出身の家族において、常染色体劣性原発性小頭症の遺伝子座MCPH5を特定するためにホモ接合性マッピングを使用しました。彼らはマーカーD1S1723の最大多点ロッドスコアが3.51であることを示しました。また、最小臨界領域はマーカーD1S384とD1S2655の間の11.4cMに及び、以前に小頭症の無関係な患者で報告された染色体異常の細胞遺伝学的ブレイクポイントを含んでいることを明らかにしました。この研究により、MCPH5遺伝子座が染色体1q25-q32にあることが示唆されました。
同時に、Pattisonら（2000）はパキスタンの血縁家族において、MCPH遺伝子座が染色体1q31に存在することを連鎖地図の作成によって確認しました。これにより、MCPH5遺伝子座の位置が異なる集団で独立して特定され、MCPHの遺伝的基盤の解明に寄与しました。
両方の研究は、MCPH5遺伝子座が染色体1qの特定の領域に関与していることを示し、この疾患の遺伝学的理解に重要な情報を提供しました。
遺伝
患者の両親は、MCPHに関連する遺伝子の変異を1つずつ持っている（ヘテロ接合）。
患者は、両親から変異を1つずつ受け継いでおり、したがって、変異をホモ接合しています。
このような遺伝パターンにおいて、両親は変異を1つずつ持っているため、通常は症状を示さないキャリアと呼ばれます。しかし、患者は両親から変異を受け継いでおり、両方のコピーが変異しているため、MCPHの症状を持つことになります。
このような常染色体劣性の遺伝パターンでは、疾患の発現には両親からの変異コピーが必要であり、1つの変異コピーを持つ場合は通常症状を示さないため、キャリアの割合が一般的に高いことがあります。
頻度
一方で、特定の遺伝子変異によって引き起こされる原発性小頭症（MCPH）は、遺伝的要因によるものであり、特定の遺伝子の異常が小頭症の原因となります。MCPHは比較的まれな遺伝性疾患であり、約200家族が医学文献に報告されています。特に、一部の地域や集団、例えばパキスタン北部などでは、MCPHの発症率が高く、新生児1万人に1人の割合で発症すると推定されています。これは特定の遺伝子変異が特定の集団内で比較的頻繁に見られることに起因する可能性があります。
MCPHの遺伝的要因は多様で、異なる遺伝子の変異が原因となることが報告されています。一方、一次性小頭症はさまざまな原因によって引き起こされ、その発症率は地域や人口集団によって異なることがあります。したがって、小頭症には多くの原因が関与し、それぞれの原因によって有病率が異なることが理解されています。
原因
MCPHに関連する遺伝子は、脳の発達において非常に重要な役割を果たしています。これらの遺伝子から産生される蛋白質は、発達中の脳における細胞分裂の制御に寄与し、脳の正常な成長に不可欠です。これらの遺伝子の変異があると、初期の脳の発達が損なわれます。その結果、罹患児は通常よりも神経細胞（ニューロン）の数が少なく、脳が異常に小さい状態で生まれます。
MCPHの典型的な特徴には、小さな頭（小頭症）、知的障害、発達の遅れが含まれます。これらの症状は、脳のサイズが正常よりも小さいことに起因しています。脳のサイズが制限されるため、神経細胞の数が限られ、それが知的能力や発達に影響を与えます。したがって、MCPHに関連する遺伝子の変異は、脳の発達における重要なプロセスを妨げ、これらの症状を引き起こす原因となります。
細胞遺伝学
Perez-Castilloら（1984）は、1q31-q32接合部の突然変異によって引き起こされる小頭症の可能性を示唆しました。彼らは、1qと4pの相互転座を持つ患者で小頭症を観察し、母親と他の母方の親族も同じ転座を持っていたことを報告しました。彼らは、父親が1番染色体のブレイクポイントに対応する遺伝子座で小頭症の突然変異をヘテロ接合性で受け継いでおり、再配列が生じた可能性を示唆しました。この研究は、1qの遺伝子領域が小頭症に関与している可能性を示唆しました。
Pichonら（2004）は、均衡型t(1;4)(q31;p15.3)転座を持つ母方の叔母を調査し、この転座のブレークポイントを再検討しました。彼らはASPM遺伝子のイントロン17内に転座断端の位置を特定し、この転座によってASPM遺伝子の一次配列の半分以上が切断されたことを示しました。また、転座は3世代にわたって分離しており、これは劣性遺伝の特徴であり、プローバントの父方の対立遺伝子に変異があることを示唆しました。この研究は、相互転座による遺伝子破壊に関連した常染色体劣性疾患の例であることを示唆しました。
これらの研究は、MCPHの遺伝的基盤としてASPM遺伝子および1qの遺伝子領域が重要である可能性を示唆し、相互転座による遺伝子の変異がこの疾患の発症に関与していることを示しています。
分子遺伝学
Bondら（2002）は、北パキスタンの血族4家系において、ASPM遺伝子内の早発停止コドンを導入するホモ接合体変異を同定しました。これらの変異は、4家系を表現型的に区別することができなかったと報告されました。
Bondら（2003）は、ASPM遺伝子の包括的な突然変異スクリーニングを行い、23の血縁家族のコホートにおいて19の突然変異を同定しました。これらの変異は遺伝子全体に存在し、すべてタンパク質を切断すると予測されました。ASPM変異は小頭症と精神遅滞の程度とは関連がないようでした。
Gulら（2006）は、血縁関係のないパキスタン人のMCPH家系9家族の罹患者にASPM遺伝子の6種類の変異を同定しました。
Desirら（2008）は、モロッコ人の両親から生まれたMCPH5患者の兄弟において、ASPM遺伝子のホモ接合性の切断型変異を同定しました。ASPM変異と単純化された脳回旋パターンを持つ小頭症との関連性が示唆されました。
Nicholasら（2009）は、小頭症患者においてASPM遺伝子の塩基配列を決定し、ASPM変異の多くがMCPHの原因であることを示しました。ASPM変異はMCPH家系の多くに存在し、新規変異が多数同定されました。
Muhammadら（2009）は、パキスタンの小頭症患者においてASPM変異を同定し、変異検出率は高かったことを報告しました。
Passemardら（2009）は、小頭症患者においてASPM遺伝子の変異を同定し、新規変異の多くを報告しました。
Darvishら（2010）は、イランの小頭症家族においてASPM遺伝子の変異を同定し、ASPM変異の存在を示しました。
Sajid Hussainら（2013）は、パキスタンの小頭症家族においてASPM変異の存在を確認し、ASPMがMCPHの主要な原因であることを示しました。
Abdel-Hamidら（2016）は、エジプトの小頭症患者においてASPM変異を同定し、創始者変異の存在を指摘しました。
これらの研究は、ASPM遺伝子の多くの異なる変異がMCPHの原因であり、遺伝子型と表現型の相関が限定的であることを示しています。ASPM遺伝子の変異は、小頭症と精神遅滞を引き起こす主要な要因の一つであり、MCPHの遺伝学的基盤の理解に大きく貢献しています。
疾患の別名
Microcephaly primary hereditary
Primary autosomal recessive microcephaly
True microcephaly
原発性遺伝性小頭症
常染色体劣性一次性小頭症
真性小頭症
