クフォー・ラケブ症候群　Kufor-Rakeb syndrome

Kufor-Rakeb syndrome クフォー・ラケブ症候群　606693 AR　3　
Kufor-Rakeb症候群（KRS）、またはパーキンソン病-9（PARK9）は、染色体1p36上のリソソーム型5型ATPアーゼをコードするATP13A2遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる、若年発症の非定型パーキンソン病です。核上性視線麻痺、痙縮、認知症を伴い、一部の患者では大脳基底核に鉄沈着が認められます。この遺伝子の変異はまた、成人発症の常染色体劣性痙性対麻痺78（SPG78）の原因でもあり、痙縮やパーキンソニズムなど多様な神経学的特徴を示します。

1994年、Najim Al-Dinらは、ヨルダンのKufor-Rakeb地域出身の近親カップルの5人の子供たちに見られる、特発性パーキンソン病および錐体外路症候群に似た症状を報告しました。これらの子供たちは12〜16歳で症状が急速に進行し、パーキンソン病の特徴（仮面様顔貌、硬直、徐脈）を示しましたが、意図的振戦は見られませんでした。さらに、痙縮、核上性眼筋麻痺、認知症など、パーキンソン病には通常見られない症状もありました。レボドパ治療により症状が改善され、脳MRIでは淡蒼球の萎縮と全体的な脳萎縮が認められました。

Williamsら（2005年）は、この家族の臨床像を詳細に報告し、新たな特徴として顔面の微細振戦、幻視、眼球ジストニック痙攣などを同定しました。神経学的特徴は亜急性に発症し、発症後1年以内に重度の運動障害が生じました。

Di Fonzoら（2007年）は、12歳でレボドパ反応性パーキンソニズムと診断されたブラジル人男性の症例を報告し、18歳時にはレボドパ誘発性の振戦性ジスキネジア、幻視、攻撃的行動が伴う重度のパーキンソニズムが見られました。この患者は精神状態が良好で、認知に問題はありませんでした。

Crosiersら（2011年）は、アフガニスタン人の両親から生まれた男児の症例を報告し、10歳で手の微細振戦と頚部のジストニック姿勢が出現し、認知機能が急速に悪化しました。L-DOPA治療により部分的に改善されましたが、幻視と精神病症状が見られました。

Santoroら（2011年）は、Kufor-Rakeb症候群を発症したイタリア人兄弟を報告しました。重症の兄は周産期窒息の歴史があり、10歳で緩徐進行性のパーキンソニズムを発症しました。その後、錐体徴候、錐体外路徴候、認知機能障害が見られ、41歳で様々な神経学的症状が確認されました。31歳の兄は比較的無症状でしたが、軽度の視線麻痺などの症状がありました。

これらの報告から、Kufor-Rakeb症候群はパーキンソン病に似ているが異なる特徴を持つ進行性の神経変性疾患であることが分かります。患者は早い時期から重度の運動障害を示し、脳の異常が進行するにつれて認知症などの追加の神経学的症状が現れます。

神経細胞性セロイドリポフスチン症

De Volderらの研究（1990年）:
兄弟姉妹が神経細胞性セロイドリポフスチン症と診断されました。
空胞化したリンパ球の観察と、神経や筋肉の生検で自家蛍光性リポ色素や指紋様プロファイルが見つかりました。

Brasらの研究（2012年）:
ベルギーのある家族の患者が、L-DOPA治療後にジスキネジア（異常な運動）を発症しました。
死後の検査で、大脳皮質、基底核、小脳の神経細胞やグリア細胞にリポフスチンの沈着が確認されました。
これらの症例は、若年性パーキンソニズムと神経細胞性セロイドリポフスチン症（CLN12）の重要な事例とされ、神経退行性疾患の研究に貢献しています。

Hampshireら（2001年）の研究に関する要約は以下の通りです。

Hampshireらは、Najim Al-Dinら（1994年）によって研究された近縁種での自己接合性マッピングを利用しました。
彼らは、染色体1p36上の特定の領域に、特定の表現型に関連する遺伝子が含まれている可能性が高いと結論づけました。
この領域は、マーカーD1S436とD1S2843の間の約9セントリモーガン（cM）の範囲にあります。
また、マーカーD1S1592、D1S2826、D1S2644、D1S199を含むこの領域で最大3.6の多点ロッドスコア（lod score）が得られました。
この研究は、特定の遺伝子が染色体1p36の特定領域に位置することを示唆し、遺伝子マッピングにおける重要な発見となりました。lodスコアは遺伝子の存在を示唆する確率的指標であり、3.6というスコアは遺伝子の存在が高いことを示しています。

Najim Al-Dinら（1994年）の研究では、クフォー-ラケブ症候群（Kufor-Rakeb syndrome）が常染色体劣性遺伝する可能性が高いとされました。
この結論は、症状を示さない血縁関係にある両親と、9人の子供のうち5人が症状を示し、その中に女性が含まれていることからきています。
常染色体劣性遺伝では、両親は通常症状のないキャリア（保因者）で、子供が疾患を発症する確率は各妊娠ごとに25％です。
この家系の症例分布と罹患児の性別の混在は、疾患が常染色体劣性遺伝することを示しています。

臨床的管理に関して、Najim Al-Dinら（1994年）は、Kufor-Rakeb症候群の患者に対するレボドパ療法が、錐体外路症状に限定して48時間以内に劇的な改善をもたらしたと報告しました。ただし、この改善は、罹病期間が最も短い患者においてのみほぼ正常な状態が見られたとされています。一方、Williamsら（2005年）は、L-DOPAに対する効果が顕著で持続的だが、徐々に弱まっていくこと、そしてピーク用量でのジスキネジア（不随意運動）、痙縮の増加、認知機能の低下に伴う治療域の狭まりについて述べています。

これらの報告から、Kufor-Rakeb症候群における治療には、特に病期が進んだ患者において、レボドパ療法の効果が限定的である可能性や、療法への反応が時間の経過と共に変化する可能性があることが示唆されています。したがって、治療の進行には注意深い監視が必要であり、患者の症状の変化に応じて治療計画を適宜調整することが重要です。

Kufor-Rakeb症候群（KRS）は、ATP13A2遺伝子の変異により引き起こされる神経変性疾患です。以下は、KRSに関する重要な分子遺伝学的研究の概要です。

主な研究と発見
Ramirezら（2006）:
チリの非血族性大家族において、既知のパーキンソン病遺伝子や遺伝子座が表現型に関与しないことを確認。
ATP13A2遺伝子の機能喪失変異を同定。欠失とスプライス部位変異の複合ヘテロ接合体、およびヨルダン人家族にはエクソン16の22bp重複のホモ接合体。

Di Fonzoら（2007）:
ブラジル人KRS患者においてATP13A2遺伝子のホモ接合体変異（G504R）を同定。
イタリアの早期発症パーキンソニズム患者がヘテロ接合性のATP13A2遺伝子変異を持っていた。

Schneiderら（2010）:
パキスタンのKRS患者において、ATP13A2遺伝子にホモ接合性の2-bp挿入を同定。

Santoroら（2011年）:
イタリア人KRS兄弟においてATP13A2遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（G877R）を同定。
FBXO7遺伝子のヘテロ接合性R481C変異も同定されたが、その意義は不明。

Brasら（2012年）:
ベルギー人の3兄妹においてATP13A2遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（M810R）を同定。
神経細胞性セロイドリポフスチン症と一致する神経病理学的所見を持っていたため、この疾患をCLN12と命名。

これらの研究は、KRSにおけるATP13A2遺伝子の重要性を示し、疾患の分子遺伝学的基盤を理解するための基礎を築いています。

Fariasら（2011年）の研究では、Atp13a2遺伝子のエクソン16にあるホモ接合性の切断変異（1623delC）が、チベタンテリアで見られる成人発症の神経細胞性セロイドリポフスチン症（NCL）の原因であることが明らかにされました。この疾患は常染色体劣性で、犬では4歳から9歳の間に行動の変化が認められ、脳組織のニューロンに特徴的な封入体が見られました。これはNCLの典型的な症状です。

一方、人間のATP13A2遺伝子の同様のホモ接合体切断変異は、別の神経変性疾患であるKufor-Rakeb症候群（KRS）を引き起こしますが、その症状はチベタンテリアと異なります。NCLに罹患したチベタンテリアにはKRS患者には見られない小脳失調症が、KRS患者にはチベタンテリアに見られないパーキンソニズムと錐体機能障害が見られます。しかし、両者ともに全般的な脳の萎縮、行動の変化、認知機能の低下を示します。

この所見から、KRSが成人発症のNCLの一種である可能性が示唆されました。しかし、成人発症のNCL（Kufs病）患者28人のATP13A2遺伝子の塩基配列解析では、疾患の原因となる変異は見つかりませんでした。KRSが神経細胞セロイドリポフスチン症であるかどうかを確認するためには、KRS患者の脳組織の分析が必要です。

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