歌舞伎症候群1

KABUKI SYNDROME 1; KABUK1
Kabuki syndrome 1　歌舞伎症候群1 147920 AD　3　

カブキ症候群1（KABUK1）は、染色体12q13.12に位置するKMT2D遺伝子（旧称MLL2）のヘテロ接合性変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。KMT2D遺伝子は、リジン特異的メチルトランスフェラーゼ2Dをコードしており、この酵素はヒストンのメチル化を介して遺伝子の発現を調節します。ヒストンの修飾状態は、DNAの構造とアクセス可能性に影響を与え、結果として細胞機能と発達に深く関わっています。

KMT2D遺伝子はリジン特異的メチルトランスフェラーゼ2Dをコードし、この酵素はヒストンメチルトランスフェラーゼとして機能します。ヒストンはDNAの周りに巻きついて染色体の構造を形成するタンパク質であり、そのメチル化により遺伝子の活性を調節します。リジン特異的メチルトランスフェラーゼ2Dは発達中の特定の遺伝子の調節に関与し、正常な胚発生と器官形成に重要な役割を果たします。

カブキ症候群は、顔貌、成長遅延、知的障害、骨格異常、および時に皮膚の異常など、多様な臨床的特徴を持つ多系統障害です。カブキ症候群には二つの主要なタイプがあります。カブキ症候群1（KABUK1）はKMT2D遺伝子の変異によって引き起こされ、カブキ症候群2（KABUK2）はKDM6A遺伝子の変異によって引き起こされます。

KMT2D遺伝子の変異がカブキ症候群1の原因であることは、この遺伝子の機能と遺伝子発現の調節におけるその重要な役割に基づいています。この遺伝子変異により、ヒストンメチルトランスフェラーゼの活性が変化し、遺伝子発現パターンが異常になることで、カブキ症候群の特徴的な表現型が生じると考えられています。

歌舞伎症候群（Kabuki syndrome）は、特徴的な顔貌、成長障害、発達遅延など、多様な臨床的特徴を示す遺伝性の疾患です。この症候群は、日本の伝統的な演劇である歌舞伎の役者が施す化粧に似た顔貌から名付けられました。主な特徴には、長い眼瞼裂、下眼瞼の外側三分の一の外反、弓状の眉毛、幅広で陥凹した鼻尖、大きな耳朶、口蓋裂または高口蓋、側弯症、短い第5指、指紋異常、脊椎や手、股関節のX線異常、そして幼児期における反復性中耳炎が含まれます。

この症候群の大部分の症例は、KMT2D遺伝子の変異によって引き起こされ、常染色体優性遺伝形式を示します。ほとんどの症例は孤発例であり、新規変異によるものです。遺伝カウンセリングは、家族にとって重要なリソースであり、遺伝的リスクや将来の子供に対するリスクの評価を提供します。

カブキ症候群2（KABUK2; 300867）はX染色体Xp11に位置するKDM6A遺伝子（300128）の変異によって引き起こされます。

カブキ症候群は、遺伝性の多系統障害であり、特徴的な顔貌、発達遅延、および様々な臓器系に影響を及ぼす複数の異常を伴います。この症候群は、主にKMT2D遺伝子の変異によって引き起こされ、これらの遺伝子はエピジェネティックな調節に関与しており、遺伝子の発現を制御することで正常な発達と機能を維持するのに重要な役割を果たしています。

特徴的な顔貌

カブキ症候群の患者は、長い眼瞼裂と下眼瞼外側三分の一の外反、弓状の眉毛、幅広で陥凹した鼻尖、大きく突出した耳朶など、特徴的な顔立ちを持ちます。これらの顔貌の特徴は、日本の伝統的な歌舞伎の舞台化粧に似ていることから、この疾患の名称が付けられました。

発達遅延と知的障害

多くの患者で軽度から中等度の発達遅延が見られ、知的障害を伴うこともあります。筋緊張低下、発作、小頭症などの神経系の問題も報告されています。

成長障害

出生後の成長障害は83%の患者に見られる主要な特徴の一つです。低身長は症候群の重要な診断基準となります。

骨格の異常

短い第5指（指節骨短縮症V型）、側湾症、脊椎分裂、股関節の異常など、92%の患者で骨格の異常が見られます。口蓋裂または高口蓋も一般的な特徴です。

指紋異常と胎児性指腹

93%の患者で指紋に異常な特徴があり、胎児期に通常見られる肉付きのよい指腹（fetal finger pads）が出生後も残ることがあります。これらの皮膚紋理学的異常には、尺側ループパターンの増加、手掌三叉線c・dの欠損などが含まれます。

心血管系の異常

31-58%の患者で先天性心疾患が見られ、大動脈縮窄症（23%）、心房中隔欠損（20%）、心室中隔欠損（17%）が最も多い心疾患です。その他、単心房単心室、ファロー四徴症、動脈管開存症、大血管転位なども報告されています。

その他の特徴

• 反復性中耳炎と聴力障害
• 眼の異常（斜視、眼振、コロボーマ）
• 腎泌尿器系異常
• 免疫不全（低ガンマグロブリン血症）
• 内分泌系異常（甲状腺機能低下症、早発思春期）
• 消化器系異常（胆道閉鎖、横隔膜ヘルニア）
• 血液系異常（血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血）

カブキ症候群の管理には、患者の特定の症状に応じた多職種のアプローチが必要であり、発達のサポート、理学療法、言語療法、適切な医学的介入が含まれます。定期的な心血管系、腎機能、聴力、眼科的評価が推奨されます。

カブキ症候群は、新生児約32,000人に1人の割合で発生する比較的珍しい遺伝性障害です。日本での発生率は32,000人に1人と推定されており、この推定は主に日本人集団における研究に基づいています。この症候群は世界各地で報告されており、人種や民族に関係なく発症することが知られています。大部分の症例は孤発例（散発例）であり、家族歴のない新規変異によるものです。性別による発生率に差はなく、男女同等に発症します。

カブキ症候群は、特定の遺伝子変異によって引き起こされる先天的な疾患で、多様な臨床的特徴を持ちます。この症候群の原因となる遺伝子変異は主にKMT2D遺伝子（旧称MLL2）に関連しています。

KMT2D遺伝子変異

KMT2D遺伝子の変異はカブキ症候群の症例の55～80%に見られ、この遺伝子はリジン特異的メチルトランスフェラーゼ2Dをコードしています。この酵素はヒストンメチルトランスフェラーゼとして機能し、ヒストンH3のリジン4残基（H3K4）をメチル化することで遺伝子の活性を調節します。特に、この酵素は発達に重要な特定の遺伝子を活性化する役割を果たします。

変異の種類と機能への影響

KMT2D遺伝子に見られる変異の大部分（約70%）は、蛋白質の機能を完全に失わせる切断変異（nonsense変異やframeshift変異）です。これらの変異は遺伝子全体にわたって分布しており、特にエクソン39と48で頻繁に見られます。ミスセンス変異は機能ドメイン内またはその近傍に多く見られ、酵素の触媒活性に重要な影響を与えます。

これらの変異によって、KMT2D酵素の機能が損なわれると、正常なヒストンメチル化プロセスが妨げられ、多くの器官や組織における特定の遺伝子の適切な活性化が阻害されます。これがカブキ症候群に特徴的な発達や機能の異常に繋がります。

遺伝形式

カブキ症候群1は常染色体優性遺伝形式を示しますが、大部分の症例（90%以上）は孤発例であり、両親に変異がない新規変異（de novo変異）によって発症します。家族性の症例では、軽度の表現型を示す親から重度の表現型を示す子への遺伝が見られることがあり、可変的表現を示します。

未同定の原因

カブキ症候群の診断においては、KMT2D変異が同定できない場合もあります（約20-45%）。これらのケースでは、症候群の特徴的な臨床的表現に基づいて診断がなされますが、その原因はまだ明らかにされていません。このことは、カブキ症候群の遺伝的基盤がまだ完全には理解されていないことを示しており、さらなる研究が必要であることを意味します。

分子遺伝学の研究は、カブキ症候群の理解に大きく貢献しています。特に、KMT2D遺伝子の変異がカブキ症候群1の主要な原因であることが明らかにされ、この発見は症候群の診断と治療に新たな洞察を提供しています。

KMT2D遺伝子の発見

Ngら（2010）は、エクソーム解析により10人の非血縁カブキ症候群患者を解析し、7人にKMT2D遺伝子のナンセンス変異またはフレームシフト変異を同定しました。続くサンガーシーケンシングにより、53家系中35家系（66%）でKMT2D変異が検出され、12例で両親由来のDNAが利用可能な症例では、すべてde novo変異であることが確認されました。

変異スペクトラムの解明

Hannibalら（2011）は、110家系中81家系（74%）でKMT2D遺伝子に70の変異を同定しました。変異の大部分はハプロ不全を引き起こすと予測されるナンセンス変異またはフレームシフト変異でした。変異は遺伝子全体に分布していましたが、特にエクソン39と48で多く見られました。

Liら（2011）は、34人の患者でKMT2D遺伝子の54個すべてのコーディングエクソンを解析し、19人で18の異なる変異を同定しました。変異には3個のナンセンス変異、2個のスプライス部位変異、6個の小欠失・挿入、7個のミスセンス変異が含まれていました。

変異による機能への影響

Micaleら（2014）は、303人の患者をスクリーニングし、133のKMT2D変異（62個は新規）を同定しました。多くのKMT2D切断変異がナンセンス変異依存性mRNA分解を通じてmRNAの分解を引き起こし、蛋白質のハプロ不全に寄与することを示しました。また、これらの変異を持つ患者のリンパ芽球様細胞株や皮膚線維芽細胞株でKMT2D蛋白質レベルの減少が、既知のKMT2D標的遺伝子の発現レベルに影響することを実証しました。

Cocciadiferroら（2018）は、14のミスセンス変異を持つKMT2Dのメチル化活性を研究し、9つの変異が野生型と比較してH3K4モノメチル化の著明な障害を引き起こし、2つの変異が境界効果を示すことを発見しました。さらに、6つの変異がH3K4me2の減少を、6つがH3K4me3の減少を引き起こしました。

最近の研究展開

Van Laarhovenら（2015）は、臨床的にカブキ症候群と診断された40人の患者のうち12人（32%）にKMT2D変異を同定しました。これらの研究は合わせて、カブキ症候群1の遺伝的基盤とその分子メカニズムに関する重要な洞察を提供し、診断、治療戦略の改善、および患者とその家族への遺伝カウンセリングに貢献しています。

KMT2D変異と臨床症状の相関

Bankaら（2012）は116人のカブキ症候群患者のKMT2D遺伝子を解析し、74人（63.8%）でKMT2D変異を同定しました。系統的な顔貌研究により、典型的なカブキ症候群の顔貌を持つほぼすべての患者が病原性KMT2D変異を有していることが示されました。また、KABUK1患者では、KMT2D変異陰性患者と比較して、摂食困難、腎異常、早期乳房発達、関節脱臼、口蓋奇形がより多く見られました。

変異の種類による表現型の違い

Miyakeら（2013）は、81人のカブキ症候群患者でKMT2DおよびKDM6A遺伝子の変異を検索し、KMT2D変異を50人（61.7%）、KDM6A変異を5人（6.2%）に同定しました。KMT2D切断変異（70%）を持つ患者は、最初に報告されたカブキ症候群患者により典型的な顔貌を示していました。高く弓状の眉毛、短い第5指、乳児期筋緊張低下は、KDM6A変異患者よりもKMT2D変異患者でより一般的に見られました。

特異的な臨床的特徴

KMT2D変異キャリアでは以下の特徴がより頻繁に見られます：

• 摂食困難と成長障害
• 腎泌尿器系異常（47% vs 14%）
• より典型的な顔貌所見
• 関節の過可動性と脱臼
• 口蓋奇形
• 早期乳房発達（女児）

一方、低身長と出生後成長遅延については、KMT2D変異患者の半数に見られるのに対し、KDM6A変異患者では全例に見られるという違いがあります。

診断への示唆

これらの研究結果は、カブキ症候群の遺伝的異質性は以前に示唆されたほど広範囲ではないことを示唆していますが、疾患の表現型の可変性を考慮すると、非典型的な患者においてもKMT2D検査を考慮すべきであることを示しています。

国際コンセンサス診断基準

Adamら（2019）は、文献の系統的レビュー後に国際専門家グループによって開発されたカブキ症候群の国際コンセンサス診断基準を報告しました。

確定診断の基準

以下の条件を満たす場合、任意の年齢の患者で確定診断が可能です：

• 乳児期筋緊張低下の既往
• 発達遅延および/または知的障害
• 以下の主要基準の一つまたは両方：
  1. KMT2DまたはKDM6Aの病原性または病原性の可能性が高い変異
  2. 人生のある時点での典型的な異形的特徴

典型的な異形的特徴

典型的な異形的特徴には以下が含まれます：

• 下眼瞼外側三分の一の外反を伴う長い眼瞼裂
• 以下のうち2つ以上：
  • 外側三分の一に切れ込みまたは疎性を示す弓状で幅広い眉毛
  • 陥凹した鼻尖を伴う短い鼻柱
  • 大きく突出したまたはカップ状の耳
  • 持続性指尖パッド

probable診断とpossible診断

診断基準には、probable（可能性が高い）診断とpossible（可能性がある）診断の基準も含まれており、臨床的な判断において柔軟性を提供しています。

補助的診断所見

診断を支持する補助的所見として以下があげられます：

• 出生後成長障害
• 先天性心疾患
• 泌尿生殖器異常
• 骨格異常
• 皮膚紋理学的異常
• 聴覚障害
• 免疫不全

www.omim.org/entry/147920