遺伝性感覚ニューロパチー1E

DNMT1

NEUROPATHY, HEREDITARY SENSORY, TYPE IE; HSN1E
遺伝性感覚自律神経ニューロパチー（HSAN IE）は、神経系に影響を及ぼす進行性の疾患です。この疾患の主な特徴は、難聴、認知機能の低下（認知症）、および末梢神経障害による感覚低下の3つです。

難聴は、内耳の異常による感音性難聴として現れ、通常は両耳に影響します。難聴は20歳から35歳までの間に進行し、中度から重度に達します。さらに、患者は30代で認知症を発症することが多く、これに先立って、短気、無気力、衝動性といった性格の変化が見られる場合もあります。

末梢神経障害は、感覚ニューロン（痛み、温度、触覚などの情報を伝達する神経細胞）の機能障害により引き起こされます。この感覚障害は、通常思春期または成人初期に始まり、徐々に悪化します。足や脚の感覚喪失が進行すると歩行困難になり、傷があっても気づかないため、感染症や傷の悪化につながることがあります。重度の合併症では、切断が必要になることもあります。

一部のHSAN IE患者では、てんかん発作や睡眠障害が繰り返し起こることもあります。また、症状の重さや発症年齢は、同じ家族内でも個人によって異なることがあります。

ライトとディック（1995年）は、常染色体優性遺伝による感覚神経障害、感音性難聴、早期発症の認知症を伴う7世代にわたる家系について報告しました。神経障害は20代から40代に始まり、進行して50代から60代で死亡しました。発端者は42歳の男性で、30代に下肢の遠位感覚障害が現れ、認知機能と聴力の低下が進行しました。神経障害に加え、感覚神経活動電位の欠如、末梢感覚神経障害、および難聴が認められました。腓腹神経生検では有髄線維の消失が確認され、ミトコンドリア異常はありませんでした。彼らはこの疾患をHSAN I型の亜型に分類しました。

北條ら（1999年）は、3人の日本人姉妹が末梢感覚神経障害を発症し、その後難聴と前頭側頭型認知症を呈した例を報告しました。神経障害により、足底潰瘍が生じ、足指の切断が必要でした。認知症は記憶喪失や衝動性などを伴い、脳画像では前頭葉の萎縮や視床の低代謝が確認されました。母親も50代で同様の症状を呈し死亡しましたが、小脳や自律神経の障害は見られませんでした。

Kleinら（2011年）は、HSN1Eの2つの追加家族を報告しました。これらの患者は20歳から35歳までに感音性難聴と感覚神経障害が悪化し、40歳までに認知機能と行動の低下が進行しました。脳画像では全般的な萎縮が見られ、解剖では大脳皮質の萎縮や感覚軸索の損失が確認されました。さらに、小脳プルキンエ細胞や脊髄での神経細胞の損失が観察されました。

Kleinら（2013年）は、ノルウェー系とスコットランド系の2家族のHSN1E患者を報告し、40代で難聴を発症した後、感覚神経障害、感覚性運動失調、行動異常、認知症が進行しました。ある患者ではてんかん発作も見られましたが、神経病理学的検査では顕著な異常は確認されず、前頭葉萎縮が唯一の所見でした。また、ナルコレプシーやカタプレキシーは認められませんでした。

HSAN IEは、常染色体優性遺伝のパターンで受け継がれます。つまり、変異した遺伝子のコピーが1つ存在すれば、この障害が発症するのに十分です。ほとんどの場合、患者は障害を持つ親から突然変異を受け継ぎます。しかし、場合によっては、新たな突然変異が遺伝子に生じ、家族に障害の病歴がない人でも初めて発症することがあります。このようなケースでは、遺伝子の変異が自然に発生し、家族に障害がなくても発症することがあるため、家系に突然出現することがあります。

HSAN IEはまれな疾患であり、その有病率は不明です。世界中の人口において、この疾患に罹患した家族が少数確認されています。

HSAN IE（遺伝性感覚自律神経ニューロパチータイプIE）は、DNMT1遺伝子の突然変異によって引き起こされます。DNMT1は、DNAメチルトランスフェラーゼ1という酵素を生成する遺伝子で、この酵素はDNAのメチル化に関与します。メチル化とは、DNA分子にメチル基（炭素原子1個と水素原子3個）を付加するプロセスであり、遺伝子の発現を調節する重要な役割を果たしています。

DNAのメチル化は、遺伝子サイレンシング（特定の遺伝子の発現を抑制する）や、神経伝達物質の処理、タンパク質や脂質の代謝制御など、細胞の多くの機能に関与しています。DNAメチルトランスフェラーゼ1は特に成体の神経系で活性化されており、神経細胞の成熟と分化、適切な場所への移動、他の細胞との接続形成、さらには神経細胞の生存を制御する役割があると考えられています。

HSAN IEの原因となるDNMT1遺伝子の突然変異は、この酵素のメチル化機能を妨げ、神経細胞の維持に異常をもたらします。しかし、この突然変異が具体的にHSAN IEの症状である難聴、認知機能低下、および末梢神経障害をどのように引き起こすかについては、まだ完全には解明されていません。

Kleinら（2011年）は、エクソームシーケンスと連鎖解析により、遺伝性感覚神経障害タイプIE（HSN1E）の常染色体優性遺伝を示す4つの無関係な家族において、DNMT1遺伝子の2つの異なるヘテロ接合性変異（126375.0001および126375.0002）を特定しました。これらの家族のうち2つは、**WrightとDyck（1995年）および北條ら（1999年）**が報告したものでした。

さらに、大腸菌およびHeLa細胞を用いたin vitro機能発現研究により、これらの変異がDNMT1酵素の正常な折りたたみを妨げ、早期分解やメチルトランスフェラーゼ活性の低下、G2細胞周期段階でのヘテロクロマチン結合の障害を引き起こすことが示されました。これにより、DNAメチル化の調節が崩れ、全体的な低メチル化および部位特異的な高メチル化が発生しました。この結果は、エピジェネティックな制御の異常を示唆し、DNMT1の欠陥が神経変性疾患、特に中枢神経系および末梢神経系に及ぼす影響を強調しています。これにより、DNMT1が神経細胞の生存に関わる動的な制御において重要な役割を果たしていることが示唆されました。

Kleinら（2013年）は、HSN1Eを発症した2つの無関係な家族において、DNMT1遺伝子のエクソン20にある同じコドンに影響を与えるヘテロ接合性変異（Y495C、126375.0001およびY495H、126375.0006）を特定しました。この変異は、特に難聴や認知症を伴う末梢神経障害に関連しており、難聴や認知症のない感覚神経障害患者や家族性前頭側頭型認知症患者には見られませんでした。このことから、DNMT1の変異は特定の表現型に関連していることが示されています。

DNMT1-complex disorder
DNMT1-related dementia, deafness, and sensory neuropathy
Hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1 with dementia and hearing loss
Hereditary sensory neuropathy type IE
HSAN1E
HSN IE
HSNIE

www.omim.org/entry/614116