疾患概要
カテコールアミン作動性多形性心室頻拍2（CPVT2）患者では、CASQ2遺伝子に30種類以上の異なる変異が同定されています。これらの変異は、カルセケストリン2タンパク質の構造やアミノ酸配列を変更するものや、タンパク質の産生自体を阻害するものが含まれます。変異したカルセケストリン2は、心筋細胞内でカルシウム結合の正常な機能を果たすことができず、結果としてRYR2チャネルの制御に影響を与えます。これにより、筋小胞体からカルシウムイオンが不適切に「漏れる」ことがあり、心筋細胞内でのカルシウムイオンの流れの細やかな調節が乱れます。これがCPVT患者における異常な心拍の原因となる可能性があります。
カテコールアミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、身体的な活動や精神的ストレスに反応して心拍数が異常に速くなる心臓のリズム障害です。この病状は通常、子供時代に始まり、未治療の場合、重大なリスクを伴います。
CPVTの特徴的な症状は、運動やストレス時に心室頻拍（心臓の下部である心室が異常に速く拍動する状態）が発生することです。これらの不整脈のエピソードは、心臓が効率的に血液をポンプする能力を失うため、意識喪失や痙攣を引き起こすことがあります。最悪の場合、心停止に至る可能性があり、突然死の原因となることもあります。
CPVTは遺伝性の疾患であり、主にRyR2やCASQ2などの遺伝子の変異に関連しています。治療には通常、β遮断薬の処方が含まれ、これは心拍数を減少させて不整脈のリスクを低減します。厳重な運動制限や、場合によっては除細動器（ICD）の埋め込みなど、ライフスタイルの調整も必要になる場合があります。
CPVTは特に子供や若者において重要な心臓疾患であり、早期診断と適切な治療が不可欠です。家族歴がある場合や、身体活動中に不整脈の症状が見られる場合は、特に注意が必要です。
カテコールアミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、身体活動、ストレス、カテコールアミン注入により誘発される再現性のある多形性心室頻拍を特徴とする心臓不整脈障害です。CPVT患者は運動後や精神的ストレス後に失神、発作、または突然死を経験することがあります。基本的な心臓検査では異常が見られないことが多く、心筋の微細構造に重大な変化が見られることは稀です。CPVTは運動、興奮、カテコールアミン投与時にのみ現れる多様な形態の心室性不整脈を示し、心室性期外収縮から始まり、最終的には心室細動に進行することがあります。CPVTは遺伝的に常染色体優性または劣性であり、浸透率は平均70〜80％です。治療されない場合、30歳までに30〜50％の患者が死亡する可能性があります。β遮断薬は症状の軽減に有効ですが、場合によっては自動体内除細動器の植え込みが必要になることもあります。
遺伝的不均一性
カテコールアミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）のタイプ1（CPVT1）は、染色体1q43に位置する心臓リアノジン受容体遺伝子（RYR2；180902）のヘテロ接合体変異によって引き起こされます。
CPVT2 – CASQ2遺伝子（染色体1p13に位置）の変異によって引き起こされます。CASQ2はカルシウム結合タンパク質で、心臓の細胞内カルシウムの動態を調節します。
CPVT3 – TECRL遺伝子（染色体4q13に位置）の変異によって引き起こされます。TECRLは脂質代謝に関与する酵素と関連していますが、その正確な機能はまだ完全には理解されていません。
CPVT4 – CALM1遺伝子（染色体14q32に位置）の変異によって引き起こされます。CALM1はカルモジュリンとしても知られ、カルシウムシグナリングにおいて重要な役割を果たします。
CPVT5 – TRDN遺伝子（染色体6q22に位置）の変異によって引き起こされます。TRDNはトリアディンと呼ばれるタンパク質をコードし、心臓のカルシウムリリースに関与しています。
CPVT6 – CALM3遺伝子（染色体19q13に位置）の変異によって引き起こされます。CALM3はCALM1と類似したカルモジュリンタンパク質をコードします。
これらの遺伝子変異はそれぞれ異なる生物学的経路を介してCPVTを引き起こしますが、共通しているのは、心臓の電気的安定性を保つためのカルシウムの動態の異常です。これらの変異の存在は、CPVTの診断、家族歴の評価、および管理戦略の決定に役立ちます。
臨床的特徴
マッピング
この地域へのマッピングは、CPVTの遺伝的基盤に関する重要な情報を提供し、後の研究でCASQ2遺伝子の関与が特定されるきっかけとなりました。CASQ2遺伝子は、心臓のサルコプラズム小胞体でカルシウムを結合し、放出することに関与しており、その変異はCPVTの発症に重要な役割を果たします。この発見により、遺伝子変異を特定し、適切な診断と治療法の開発に貢献することが可能になりました。
遺伝
頻度
遺伝子変異の検出が難しいため、症例の一部が見逃されている可能性があります。また、症状が軽度である場合や、症状が他の心疾患と誤認されることもあり、これが真の有病率を正確に把握することを難しくしています。したがって、CPVTの実際の有病率は推定値よりも高い可能性があります。
原因
RYR2遺伝子は、心筋細胞内のカルシウムチャネルであるライアノジン受容体2（Ryanodine Receptor 2）をコードしています。この受容体は心筋細胞内のカルシウムの放出を調節し、心筋の収縮と弛緩をコントロールする重要な役割を果たしています。RYR2遺伝子の変異により、カルシウムの放出が異常になり、不整脈を引き起こす原因となります。RYR2遺伝子の変異はCPVTの約半数の症例で見られます。
一方、CASQ2遺伝子はカルシウムバインディングプロテインであるカルセクエストリン2をコードしており、心筋細胞内のカルシウム貯蔵庫であるサルコプラズミックレチクルムにおけるカルシウムの貯蔵と放出を調節します。CASQ2遺伝子の変異は、CPVTの約5％の症例で原因となります。
他の遺伝子の変異もCPVTの原因となることがありますが、これらは比較的まれです。これらの遺伝子変異も、心筋細胞内でのカルシウムの調節機能に影響を与え、心拍の不整を引き起こします。
CPVTの診断は通常、心電図検査や運動負荷試験によって行われます。遺伝子検査によってRYR2やCASQ2などの変異の有無が確認されることもあります。治療には、β遮断薬の使用や、症状が重篤な場合には植え込み型除細動器（ICD）の使用などがあります。また、遺伝性の疾患であるため、家族内でのスクリーニングも重要です。
分子遺伝学
一方、Di Barlettaら(2006)の研究では、CPVTの6歳の男児と17歳の女児のCASQ2遺伝子を解析し、それぞれ異なる遺伝的変異のパターンが発見されました。男児はCASQ2遺伝子の16bpの欠失（114251.0002）をホモ接合体として有していましたが、女児では同じ16bpの欠失とミスセンス変異（114251.0003）の複合ヘテロ接合体が見つかりました。これらの家系は血縁関係が否定され、ハプロタイプ解析によって非血縁であることが確認されました。さらに、これらの家系で同定された11人のヘテロ接合体保因者の中で心室性不整脈を発症した者はいなかったと報告されています。
これらの研究は、CPVTの分子遺伝学的背景におけるCASQ2遺伝子変異の重要性を示しており、特定の遺伝子変異が特定の人口群や家族内でCPVTの発症に関与していることを示唆しています。また、遺伝子の変異形態によって症状の発現に差がある可能性があり、これは臨床的にも重要な意味を持つ可能性があります。
疾患の別名
Bidirectional tachycardia induced by catecholamines
Catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia
CPVT
Familial polymorphic ventricular tachycardia
FPVT
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
