拡張型頭頂孔　Parietal foramina

頭頂孔拡大症（Enlarged Parietal Foramina）は、遺伝性の頭蓋骨発育障害で、特に頭頂骨の開口部（孔）が異常に拡大していることが特徴です。

主な特徴と症状

頭頂骨の開口部の拡大: 頭頂骨内の骨形成（骨化）が不完全であるため、左右対称の円形の開口部が拡大します。これらの開口部の幅は数ミリから数センチに及ぶことがあります。
正常な胎児発育の特徴: 頭頂孔は胎児発育の正常な特徴ですが、通常は妊娠5ヶ月目までに閉鎖します。しかし、頭頂孔拡大症の患者では、これらの孔が生涯にわたって開いたままの状態になります。
触診時の柔らかさ: 拡大した頭頂孔は、骨が存在しないために柔らかく感じられます。
健康上の問題: 多くの場合、関連した健康上の問題はありませんが、一部の患者では頭皮の欠損、発作、脳の構造異常が観察されることがあります。
リスク: 頭頂孔に圧力が加わると、激しい頭痛が生じる可能性があります。また、外傷が加わると脳損傷や頭蓋骨骨折のリスクが高まります。

遺伝的原因と分類

1型と2型: 頭頂孔拡大症には1型と2型が存在し、これらは遺伝的原因が異なります。
– 1型（PFM1）: MSX2遺伝子の変異によって引き起こされることが多いです。MSX2遺伝子は、頭蓋骨の骨化に関与する重要な遺伝子です。
– 2型（PFM2）: ALX4遺伝子の変異に関連しています。ALX4遺伝子は、頭蓋骨の形成に必要な転写因子をコードする遺伝子です。

これらの遺伝子の変異は、頭蓋骨の特定の部分の正常な骨化を妨げ、結果として頭頂孔の拡大を引き起こします。頭頂孔拡大症の診断には、臨床的評価、放射線学的検査、場合によっては遺伝的検査が含まれます。

管理と治療

管理: 症状のない患者には特別な治療は通常必要ありませんが、定期的な医学的監視が推奨される場合があります。
治療: 症状がある場合、外科的修正が検討されることがあります。また、発作や脳の構造異常がある場合は、それらに対する特定の治療が必要になる可能性があります。
頭頂孔拡大症の患者は、頭部への外傷を避けるために特別な注意が必要です。また、遺伝的な要因が関与するため、家族歴や遺伝カウンセリングが患者とその家族にとって重要な情報源となります。

頭頂孔は、矢状縫合の両側に位置する頭頂骨の左右対称な楕円形の欠損部で、年齢と共にその開口部の大きさは減少し、家族内でのばらつきが観察されます。この特徴は、遺伝的不均一性により異なるパターンを示すことがあります。

PFM2（609597）と11p11.2欠失症候群（601224）は、頭頂孔の遺伝的背景として重要な疾患です。特に11p11.2欠失症候群では、染色体11p上のALX4遺伝子（605420）のハプロ不全が頭頂孔の形成に関与しています。

さらに、PFM（前頭鼻形成不全）の第3の遺伝子座（PFM3；609566）は染色体4q21-q23にマップされており、この遺伝子座も頭頂孔形成に関与している可能性があります。これらの遺伝的要因は、頭頂孔の形成とその変異に深く関わっており、疾患の理解と診断において重要です。

拡張型頭頂孔1型

頭頂孔拡大は、頭蓋骨の特定部位における左右対称の開口部で、遺伝的な要因によるものです。過去の研究では、この現象が家族内で観察され、その特徴や進行のパターンが異なることが示されています。

ゴールドスミス（1922）：カトリン家の5世代にわたり16例の頭皮の限局性無形成症を観察し、「カトリン印」と命名。この病態は遺伝性形質の一例である。

Lother（1959）：2世代に5例の症例を報告。

Kite（1961）：発作との関連を認めた。

Powell（1970）：原住民のトレフィネーションとの混同の可能性を指摘。

Littleら（1990）：頭蓋二分頭蓋と頭頂孔が年齢とともに変化することを示し、連続X線写真で記録した家族の症例を報告。

Murphy and Gooding（1970）：幼児期の見かけの二頭蓋から成人期の頭頂孔への進行を示した。

Chrzanowskaら（1998）：頭頂孔を含む「新しい」分葉症候群の患者を報告し、Rauchら（1998）によってFG症候群の症例とみなされた。

Spruijtら（2005）：大きな頭蓋欠損を持つ女児の症例を報告し、生後2ヶ月と10ヶ月での頭蓋欠損の変化を観察した。

これらの研究は、頭頂孔拡大が家族歴と密接に関連していることを示唆しています。頭頂孔は通常、年齢とともに変化し、小児期後半から成人期にかけて閉じることが多いです。また、これらの症例は、頭蓋の構造的特徴が年齢や遺伝的要因によって異なることを示しており、特定の遺伝的症候群と関連している場合もあります。

拡張型頭頂孔2型

Bertolaら（2013年）とAltunogluら（2014年）の報告は、頭蓋顔面異常を伴う遺伝性疾患の臨床的特徴を示しています。

Bertolaら（2013年）の報告：
10歳の男児が多毛症、鼻先の形成不全、広範で細長い柱頭、前頭部脱毛症、まばらな眉毛、両側陰睾、広い親指などの症状を有していました。
頭蓋画像で頭頂孔が確認され、母親も同様の顔貌と頭頂孔のパターンを示していました。

Altunogluら（2014年）の報告：
トルコの血族家系で、3世代にわたる微小PFM（前頭鼻形成不全）と軽度の前頭鼻欠損の常染色体優性遺伝を有する症例を報告しました。
12歳の少女は短頭症、前頭部の髪の生え際の毛髪旋毛、軽度の多毛症、上向きの口蓋裂、広い鼻隆起、陥凹した鼻先、低く挿入された広い鼻柱、鼻甲介裂、上顎切歯の憩室、狭い口蓋、顎の水平皺などの特徴を示していました。
彼女の母親、姉、母方の祖母も同様の微小なPFM、広い鼻尖、軽度の異形顔貌を有していました。

これらの報告から、頭蓋顔面異常を伴う遺伝性疾患の臨床的特徴には、家族歴や遺伝的背景が大きく影響していることがわかります。特に、顔面の特徴や頭頂孔の存在などが、家族内で共通して観察されることが多いです。

この疾患は常染色体優性遺伝します。つまり、各細胞に変化した遺伝子のコピーが1つあれば十分です。ほとんどの場合、罹患者は両親のどちらかが罹患者です。
しかし、まれに、変化した遺伝子を受け継いでも頭頂孔が拡大しない人もいる。このような状況は浸透率の低下として知られています。

「Reduced penetrance」（減弱浸透率）は、遺伝学で使用される用語で、特定の遺伝子変異を持つすべての個体が関連する特性や状態を発現しない状況を指します。これは、ある病気や特性のための優性遺伝子を受け継いだ人が、必ずしもその病気や特性の症状や特徴を示すとは限らないことを意味します。

減弱浸透率についての主要なポイントは以下の通りです。

表現の変異性：同じ遺伝子変異を持つ個体でも、症状の重症度には軽度から重度まで、または全く無症状であることも含めて、異なる程度の表現が見られることがあります。

影響要因：症状の表現は、他の遺伝的要因（修飾遺伝子など）、環境的影響、ライフスタイルの選択、そしておそらくランダムな生物学的プロセスなどによって影響を受けることがあります。

遺伝カウンセリングへの影響：減弱浸透率は遺伝カウンセリングやリスク評価を複雑にすることがあります。たとえば、遺

伝性疾患の家族歴を持つ人がその変異を受け継いでいても、症状を全く示さない場合があります。これは、病気の検査やモニタリングに関する意思決定に影響を与える可能性があります。

研究上の課題：減弱浸透率の背後にあるメカニズムを理解することは、継続中の研究分野です。これには、遺伝的及び環境的要因が遺伝的状態の発現にどのように影響するかを研究することが含まれます。
減弱浸透率は、遺伝的な遺伝と発現の複雑さを示しており、遺伝子変異の存在が病気や特性の現れ方の単純な予測因子であるとは限らないことを明らかにしています。

頭頂孔拡大は比較的まれな現象で、その有病率は15,000～50,000人に1人と推定されています。この状態は、頭頂骨の矢状縫合の両側に存在する楕円形の欠損で、年齢と共に大きさが変わることがあります。家族内での発生のばらつきや、特定の遺伝的要因との関連性も指摘されており、特定の遺伝的症候群と関連していることがあります。

頭頂孔拡大症は、ALX4およびMSX2遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の疾患で、特に頭蓋骨の発育に影響を与えます。これらの遺伝子は、全身の正常な発育に必要な転写因子と呼ばれるタンパク質の産生を指示します。

ALX4およびMSX2遺伝子の役割
転写因子: これらのタンパク質はDNAの特定の領域に結合し、特定の遺伝子の活性を制御します。この制御は、初期発生における細胞プロセスに不可欠です。
遺伝子の制御: ALX4およびMSX2転写因子は、様々な必要な細胞機能を持つ遺伝子の制御に関与しています。

遺伝的変異の影響
変異の影響: ALX4またはMSX2遺伝子の変異により、これらの転写因子のDNA結合能力が損なわれる可能性があります。これにより、複数の遺伝子の制御が変化し、多くの必要な細胞機能が影響を受ける可能性があります。
頭蓋骨の発育: 特に、頭蓋骨の発達を導く過程がこれらの転写因子の活性の変化に敏感です。

頭頂孔拡大症の型
1型（MSX2関連）: MSX2遺伝子の変異によって引き起こされる頭頂孔拡大症は1型と呼ばれます。
2型（ALX4関連）: ALX4遺伝子の変異によって引き起こされる症状は2型頭頂孔拡大症とされます。
開口部の大きさ: 1型と2型で開口部の大きさに違いはないようですが、症状や遺伝的背景には差があります。
頭頂孔拡大症の診断と管理には、遺伝的検査や放射線学的評価が重要です。これらの検査により、遺伝的変異の存在と頭蓋骨の具体的な異常が明らかになります。遺伝カウンセリングも、特に家族歴がある場合には重要となります。患者やその家族に適切な情報提供と支援を行うことが、症状の管理と予防策の計画に役立ちます。

治療の必要性は、症状の重さや関連する健康上の問題によって異なります。多くの場合、頭頂孔拡大症は重大な健康問題を引き起こさないため、治療の必要はありません。しかし、発作や脳の構造異常などの合併症がある場合は、これらの状態を管理するための治療が必要になることがあります。また、頭部への外傷を避けるための注意や、症状に応じた特定の予防策の遵守が重要です。

分子遺伝学の研究により、頭頂孔拡大症（PFM）におけるMSX2およびALX4遺伝子の変異の重要性が明らかにされています。

MSX2遺伝子の変異
Wilkieら (2000): 血縁関係のない3家族のPFM患者において、MSX2遺伝子に3つの異なるヘテロ接合体変異を同定しました。このうち1つは、遺伝子全体を含む約206kbの欠失であり、残りの変異はDNA結合ホメオドメイン内の変異でした。これらの変異により、MSX2タンパク質のDNA結合能力が著しく減少しました。
Spruijtら (2005): 頭頂孔のある子供の父親において、MSX2遺伝子に8bpの欠失を同定しました。この変異の影響は、家族の他のメンバーのDNA鑑定が行われなかったため、完全には明らかにされていません。
ALX4遺伝子の変異
Mavrogiannisら (2006): 血縁関係のない5家族および6散発症例において、MSX2遺伝子に2種類のヘテロ接合体変異を、ALX4遺伝子にそれぞれ2種類のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は、家族性PFM症例の大部分と少数の散発性症例で見られました。
遺伝子型と表現型の相関
Mavrogiannisらの研究は、遺伝子型と表現型の間に有意な相関が見られなかったことを示しています。また、ALX4とMSX2によるPFMは同程度の有病率であり、臨床的には区別がつかないと結論づけています。
これらの研究結果は、PFMの診断と治療における分子遺伝学的アプローチの重要性を強調しています。遺伝子変異の同定は、PFMの原因を理解し、適切な遺伝カウンセリングと予防戦略を提供する上で不可欠です。また、これらの変異が臨床的な表現型に与える影響の理解は、個々の患者の治療計画の策定に役立ちます。

特に、MSX2およびALX4遺伝子の変異がPFMの大部分の症例に関連していることを考慮すると、これらの遺伝子を対象とした遺伝学的検査は、PFMの診断において重要な役割を果たす可能性があります。ただし、遺伝子型と表現型の間に明確な相関が見られないことから、遺伝子変異の存在だけでなく、臨床的な評価もPFMの診断プロセスには不可欠です。

Catlin marks
Cranium bifidum
Cranium bifidum occultum
Fenestrae parietals symmetricae
Foramina parietalia permagna
FPP
Giant parietal foramina
Hereditary cranium bifidum
Parietal foramina
PFM
Symmetric parietal foramina

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