このページでは、クルゾン症候群とその特定の遺伝子変異について説明しています。
クルゾン症候群は、染色体10q26に位置する線維芽細胞増殖因子受容体-2（FGFR2；176943）をコードする遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされます。この関連性を示す証拠があるため、この症候群には数字記号（#）が用いられています。
黒色表皮腫を伴うクルゾン症候群（CAN; 612247）は、FGFR3遺伝子の特異的変異（A391E; 134934.0011）に起因する別個の疾患です。
概要
クルゾン症候群は、頭蓋骨と顔面の早期融合によって特徴づけられる先天性の疾患です。FGFR2遺伝子の変異は、この症候群の主要な原因とされていますが、FGFR3遺伝子の特定の変異も、クルゾン症候群の異なる表現型に関与することがあります。黒色表皮腫を伴うクルゾン症候群は、その一例です。
クルゾン症候群は、以下の特徴を持つ常染色体優性遺伝疾患です。
- 発生頻度:
- 100万人の出生に16人の割合で発症します。
- 遺伝的原因:
- 主に線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR2）の変異によって引き起こされますが、FGFR3の変異も一部の患者で同定されています。
父親の高年齢が新しい突然変異の発生に関連していることが知られています。 - 臨床的特徴・症状:
-
背が高く、扁平な額（両側冠状縫合早期癒合症bilateral craniosynostosisのため）、顔の前方（特に目の周囲）が通常よりも突出している、嘴状鼻、中顔面の低形成などの特徴があります。
顔面変形の程度はアペルト症候群より軽度です。
口蓋裂はまれです。
構造的に正常な手足を持ち、知能も通常は正常です。 - 頸椎の異常:
- 患者の約3分の1に頸椎の異常が見られるため、外科的治療前に十分な評価が必要です。
- 外科的治療:
- アペルト症候群で用いられる治療と類似しており、頭蓋結合骨症の外科的矯正が行われることがあります。
クルゾン症候群は、頭蓋骨と顔面の異常発達を特徴とする遺伝的疾患で、患者の生活の質に影響を及ぼす可能性があります。そのため、早期診断と適切な医療介入が重要です。
表現型の多様性
2015年、Bagheri-FamらはCrouzon様頭蓋合骨症でFGFR2遺伝子に変異を有する15歳の女児を報告しました。この女児は完全性腺形成不全も示しており、短頭型の頭蓋結合骨症、口蓋裂の下垂を伴う前突、低い耳などの特徴がありました。また、低身長、肘と膝の動きの制限、思春期遅延、原発性無月経、女性外性器などの症状も見られ、両側卵巣腫瘍のため性腺摘出術を受けました。組織学的分析では、両側性腺異形成腫が見つかりました。
遺伝
このテキストは、クルゾン症候群の遺伝的側面とその研究の歴史を要約しています。以下は主要なポイントです。
- 早期の家系研究:
- Fogh-Andersen（1943）、Flippen（1950）、およびShiller（1959）は、常染色体優性遺伝と一致するクルゾン症候群の家系を追跡した。
PinkertonとPinkerton（1952）は、母親とその3人の娘のうち2人にクルゾン症候群があることを報告した。
VulliamyとNormandale（1966）は、4世代にわたる家族でクルゾン病の14例を同定し、男性から男性への遺伝がいくつかの例で見られた。 - 新生突然変異と父親の年齢効果:
- Jonesら（1975）は、クルゾン症候群の新しい突然変異に父親の年齢効果の証拠を発見した。
- 生殖細胞モザイクの提案:
- Rollnick（1988）は、正常な両親から生まれたクルゾン症候群の兄弟について述べ、生殖細胞モザイクを説明として提案した。
KreiborgとCohen（1990）も、異なる父親を持つ2人の罹患した兄弟について報告し、同様の生殖細胞モザイクの可能性を示唆した。 - 体細胞モザイクの報告:
- Gorielyら（2010）は、軽症型クルゾン症候群の女児に関する研究を報告し、その母親がヘテロ接合性FGFR2突然変異の体細胞モザイクであることが判明した。
この所見は、クルゾン症候群の再発リスクを遺伝カウンセリングする際の親の分子検査の重要性を強調している。
クルゾン症候群は常染色体優性遺伝する病態で、主にFGFR2遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの研究は、クルゾン症候群の遺伝的複雑性を示し、特に体細胞モザイクや生殖細胞モザイクなどの現象が症候群の発症や遺伝に影響を与えることを明らかにしています。また、父親の年齢が新生突然変異の発生に影響を与える可能性があることも示唆されています。
マッピング
Prestonらによる1994年の研究では、Crouzon頭蓋顔面異形成症を持つ大規模な家系を通じて、染色体10q上の13cMの領域に位置する3つの遺伝子座（D10S190、D10S209、D10S216）に連鎖が見られました。この研究では、特にD10S190遺伝子座で最大ペアワイズロッドスコア4.42（θ=0.0）が記録され、さらに2番目の近親が加わることで、このスコアはθ=0.0で5.32に増加しました。
さらに、新たに利用可能になった高情報量マーカーD10S587を用いて、CFD1とD10S209間の連鎖を検討した結果、2家族を対象としたmultipoint lod scoreがθ=0.0で7.3に増加することが観察されました。これは、この遺伝子座がCrouzon症候群の発症に関連している可能性を示唆しています。
また、この研究で注目された遺伝マーカー座位の2つは、染色体10qの25-q26領域内に位置していました。これらの発見は、Crouzon頭蓋顔面異形成症の原因となる遺伝的要因の特定に大きく寄与するものです。
分子遺伝学
このテキストは、クルゾン症候群における分子遺伝学的研究の概要を提供しています。以下は、それぞれの研究からの主要な発見です。
- Reardonら（1994年）の研究:
- 20人のクルゾン症候群患者のうち9人でFGFR2遺伝子の変異を同定。
FGFR2遺伝子のBエクソン以外の部分に残りの症例の原因があると結論づけた。 - Jabsら（1994年）の研究:
- クルゾン症候群患者だけでなく、Jackson-Weiss症候群の患者にもFGFR2遺伝子の変異があることを示した。
- Charnasら（1989年）とMeyersら（1995年）の研究:
- Charnasらはクルゾン症候群の男女の2番目のいとこについて報告し、不完全浸透性または別の分子的素因を示唆。
Meyersらは、この2人の患者が異なる遺伝子に変異を持っていることを発見。 - Glaserら（2000年）の研究:
- クルゾン症候群またはPfeiffer症候群の41人中22人でFGFR2突然変異を同定。
すべての変異は父親由来で、父親の高齢が関連していた。 - Bagheri-Famら（2015年）の研究:
- クルゾン様頭蓋合骨症と46,XY完全性腺形成不全を持つ15歳の少女で、以前にクルゾン症候群、Jackson-Weiss症候群、Antley-Bixler症候群の患者で同定されたFGFR2のC342S変異のヘテロ接合を同定。
この患者のケースでは、性発生の障害に関連する遺伝子には変異がなかったが、マウスの性決定時の前セルトリ細胞に発現する遺伝子に新生突然変異またはインデルがあった。
これらの研究は、クルゾン症候群の分子遺伝学的背景を理解するための重要なステップです。特に、FGFR2遺伝子の変異がクルゾン症候群の主な原因であることが強調され、父親の高齢が変異発生のリスク要因であることが示されています。また、異なる表現型の原因となる異なる遺伝子変異の例も提供されています。
集団遺伝学
CohenとKreiborgの1992年の研究によると、Crouzon症候群は出生時における頭蓋結合骨症の約4.8%を占めていると推定されています。これは、出生時の頭蓋結合骨症のケースのうち、およそ20分の1がCrouzon症候群であることを意味しています。
また、出生時の有病率に関しては、100万人の出生につき約16.5人がCrouzon症候群を持っていると推定されています。これは、かなりまれな疾患であることを示しており、一般的な出生率と比較しても、その発生頻度は低いことがわかります。
この研究は、Crouzon症候群の発生率に関する重要な情報を提供しており、特に出生時の頭蓋結合骨症の症例におけるCrouzon症候群の比率について貴重なデータをもたらしています。
動物モデル
Eswarakumarら（2006年）の研究は、クルゾン症候群を模倣したマウスモデルを使用して、この疾患の分子メカニズムを探究したものです。以下は研究の主要な発見です。
- クルゾン様頭蓋結合骨粗しょう症マウスの作製:
- Fgfr2の間葉系スプライスフォーム（Fgfr2c）の優性突然変異（C342Y; 176943.0001）によって誘発された。
このマウスモデルは、眼球前突、丸みを帯びた頭蓋、冠状縫合の融合、顔面領域の短縮などの特徴を示した。 - シグナル伝達経路の解析:
- C342Y変異とL424AおよびR426A変異を組み合わせることで、Fgfr2cとドッキングタンパク質Frs2aの間の結合が解除され、シグナル伝達が減衰した。
- Fgfr阻害剤による治療効果の検討:
- Fgfr阻害剤を用いた子宮臓器培養において、Fgfrシグナル伝達を減衰させることができた。
この処置は頭蓋骨の発達に悪影響を与えずに、縫合の早期融合を防ぐことができた。
この研究は、クルゾン症候群の病態メカニズムを理解する上で重要なステップです。特に、Fgfr2c変異が頭蓋骨の発達異常にどのように関与するかを示し、Fgfr阻害剤が治療的潜在性を持つ可能性があることを示唆しています。このような動物モデルを使用することで、疾患の分子的基盤をより深く理解し、将来的な治療法の開発に寄与することが期待されます。
歴史と疑似クルゾン症候群
これらの研究は、クルゾン病と偽クルゾン病の区別に関する混乱や、遺伝的な要素の理解が進化してきたことを示しています。
クルゾン病の歴史
1973年、JubergとChambersは、血縁関係のない両親を持つ兄弟姉妹がクルゾン病に罹患した事例を報告しました。これに基づき、彼らは劣性型のクルゾン病の存在を示唆しました。これは、クルゾン病が常染色体優性遺伝病として知られている中で、異なる遺伝形式の可能性を指摘したものです。
疑似クルゾン症候群
疑似クルゾン症候群に関しては、1953年にFranceschettiが顕著な趾の印象を伴う頭蓋骨形成不全症として「偽クルゾン病」という病名で記載しました。しかし、1982年にGorlinは、偽クルゾン病はクルゾン病と区別できないと結論付けました。
Franceschettiによれば、クルゾン病と偽クルゾン病の主な違いは顔面の特徴にあるとされています。偽クルゾン病では前突症がなく、鼻は曲がっておらず、乖離性スクイント（斜視）も通常見られません。一方、1968年にFranceschettiは、1957年のWalshの研究で偽クルゾン病の症例がクルゾン病として記載されていたと指摘しました。Franceschettiの症例は家族性ではなかったものの、1955年のDolivoとGillieronは酸素頭症を持つ家族の症例を報告しています。
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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
