カウチョック症候群　X連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病4

カウコック症候群（COWCK）、別名X連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4）は、X染色体Xq26に位置するAIFM1遺伝子のヘミ接合体変異によって引き起こされるとされています。この遺伝子の同じ変異は、X連鎖性難聴-6（DFNX5）や、より重篤な複合型酸化的リン酸化欠損症-6（COXPD6）の原因にもなります。これらの疾患は、AIFM1遺伝子の変異によって引き起こされることが示されており、重複する特徴を持つことが特徴です。

X連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4）は、小脳失調を伴うかどうかに関わらず、進行性の神経機能障害として現れるミトコンドリア疾患です。乳児期から若年成人期に発症し、末梢神経障害、難聴、運動発達遅延、歩行困難など多様な症状が見られます。ほとんどの患者は感覚運動軸索神経障害や聴覚障害を伴い、認知機能障害、小脳萎縮、構音障害、眼球外運動の異常、振戦、痙縮などの小脳徴候も見られます。リボフラビン治療により、運動失調が改善することがあります（Rinaldiら、2012年; Heimerら、2018年; Bogdanova-Mihaylovaら、2019年による要約）。

X連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4）

このテキストは、Cowchock症候群（Cowchock Wapner Kurtz症候群）に関する複数の研究を要約したものです。Cowchock症候群は、特定の家族において見られる遺伝性疾患で、以下の特徴があります。

Cowchockら（1985）による報告:
症状：緩徐進行性の軸索性感覚運動ニューロパチー、聴覚障害、認知障害。
発症時期：幼児期。
遺伝パターン：X連鎖性劣性遺伝。
女性の症例：感覚神経伝導、筋電図、難聴の軽微な異常があるが、保因者同定には一貫性がない。

Priestら（1995）による追跡調査:
症状：遠位筋の脱力、筋萎縮、感覚喪失、屈曲障害、空洞底、ハンマートゥ、難聴、精神遅滞または社会的発達遅滞。
患者：罹患男性7人、義務的保因女性3人、非罹患男性4人。
検査結果：男性患者の運動神経伝導速度は正常か軽度遅延、感覚神経伝導は著明に異常。

Rinaldiら（2012）による別の追跡調査:
症状：遠位筋の筋力低下と萎縮、上肢よりも下肢に影響を及ぼす感覚障害、認知機能障害、難聴。
検査結果：血清トランスアミナーゼと血清クレアチンキナーゼの増加、筋生検で神経原性の萎縮、電子顕微鏡検査で筋小胞体下領域の異常な形をしたミトコンドリアの増加、脳MRIでテント上白質にT2強調増多。
患者：罹患者は男性のみ。

これらの報告は、Cowchock症候群の特徴、進行性、および患者の臨床的な様子を詳細に描写しています。

小脳失調を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病（臨床的変動性）

これらの研究は、小脳失調を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX4）に関連するAIFM1遺伝子の変異について報告しています。

Ardissoneら（2015年）: 39歳の男性で、初期の発達は正常でしたが、1歳頃から歩行障害が始まり、小児期には四肢と歩行の失調、難聴、認知障害を発症しました。10代で視覚障害、筋力低下、構音障害などが出現し、20歳で車椅子生活となりました。脳画像では進行性の小脳萎縮などが見られ、AIFM1遺伝子のミスセンス変異（G262S）が同定されました。

Heimerら（2018年）: 5歳で難聴を発症し、その後小脳失調や軸索性感覚運動ニューロパチーを発症した17歳男性患者（患者1）と、進行性の重篤なミオクローヌスや小脳萎縮などを呈した11歳の少年（患者2）を報告。両患者でAIFM1遺伝子のミスセンス変異（M340T）が同定され、リボフラビン治療で運動失調が改善されました。

Bogdanova-Mihaylovaら（2019年）: アイルランドの大家族において、7人の男性がCMTX4を発症し、難聴や歩行障害などの症状が発現しました。AIFM1遺伝子のミスセンス変異（M340T）が同定され、家族内での表現型の変動性やミトコンドリア機能に影響を及ぼす障害の特徴について言及されています。

これらの研究は、AIFM1遺伝子の変異が小脳失調やCMTX4の発症に関連していることを示しており、この症状が多様な臨床的表現を持つことを示しています。また、これらの変異がミトコンドリア機能にどのように影響を及ぼすかについての洞察も提供しています。

Cowchockら（1985年）の研究では、X連鎖劣性遺伝に一致するパターンが確認されました。この研究では、女性を介して2世代にわたり、7人の男性が病気に罹患していることが観察されました。これは、病気が母親から息子へと遺伝するX連鎖劣性の遺伝のパターンを示しています。

Cowchock症候群（CMTX4）の疾患頻度に関する正確な情報は不明です。この症候群は1985年にアメリカの医師F. Susan Cowchockらによって初めて報告され、2世代にわたる一家族の7人の男性で観察されました。しかし、X連鎖シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）の五つのタイプ全体で見ると、全CMT症例の約7～10%を占めるとされています。この情報から、Cowchock症候群が珍しい疾患であることが示唆されますが、具体的な発生率についてのデータは明確ではありません。

このテキストは、Cowchock症候群の遺伝子マッピングに関する研究を要約しています。

Fischbeckら（1986）による研究:

調査対象：Cowchockら（1985）が報告した家系を含む4家系。
結果：X染色体のセントロメア近くの長腕と短腕の間の領域に連鎖が見出された。具体的には、マーカーDXYS1（長腕）とDXS14（短腕）の間の領域。
相関：この位置はX連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX1; 302800）の連鎖研究で示された位置と相関していた。
PGK（311800）との連鎖関係：この病気がX連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病とは異なる遺伝的および臨床的特徴を持つことが示された。
Priestら（1995）による研究:

調査対象：Cowchockら（1985）によって報告された、聴覚障害と精神遅滞を伴うX連鎖性劣性遺伝性運動・感覚ニューロパチーの3世代家族。
方法：X染色体上の19のマイクロサテライトマーカーを用いた連鎖研究とハプロタイプ解析。
結果：DXS425（Xq24）とHPRT（Xq26.1）がフランキングマーカーであることが確認された。
これらの研究は、Cowchock症候群の遺伝的基盤を理解するための重要なステップを提供しています。特に、X染色体上の特定の領域との関連性が明らかにされています。

これらの研究は、小脳失調を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX4）におけるAIFM1遺伝子の変異に関連しています。

Rinaldiら（2012年）: Cowchockらが1985年に報告したオリジナル家系の患者1人において、AIFM1遺伝子のヘミ接合体変異（E493V）を同定しました。この変異は、組換えE493V変異タンパク質の研究で、呼吸鎖複合体の活性に影響を与えずに、タンパク質の構造に変化をもたらすことが示されました。患者の筋生検では、アポトーシス細胞数の増加が認められました。

Ardissoneら（2015年）: 39歳の男性患者で、AIFM1のヘミ接合性ミスセンス変異（G262S）を特定しました。この変異は、罹患していない母親から遺伝しており、患者の線維芽細胞のウェスタンブロット解析で、変異タンパク質の量の減少が認められました。

Heimerら（2018年）: 血縁関係のない2人の男児において、AIFM1遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異（M340TおよびT141I）を同定しました。1人の患者では変異がde novo（新規発生）で、もう1人は罹患していない母親から遺伝していました。

Bogdanova-Mihaylovaら（2019年）: アイルランドの多世代家族の罹患男性7人において、ヘミ接合性のM340T変異を同定しました。この変異は家族内で疾患と分離されました。

これらの研究は、AIFM1遺伝子の変異がCMTX4の発症に関連していることを示しており、変異がタンパク質の構造や機能にどのような影響を与えるかについての洞察を提供しています。また、これらの変異が家族内でどのように伝達されるかについても重要な情報を提供しています。

www.omim.org/entry/310490