疾患概要
Coffin-Siris症候群-2（CSS2）とその原因遺伝子についての情報を提供しています。
CSS2は、染色体1p36上のARID1A遺伝子（603024）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるとされています。ARID1A遺伝子はAT-rich interaction domainを持つタンパク質をコードし、これは転写調節に関与します。
CSS2は、発達遅延、知的障害、粗い顔貌、摂食障害、第5指爪および第5遠位指骨の低形成または欠如などを特徴とする先天奇形症候群です。患者は症状の重篤度が幅広く、軽度の知的障害から重度の知的障害や早期死亡に至る重篤な内部合併症まで見られます。
Koshoら（2014年）は、この症候群の症状の範囲と特徴を要約しています。
ARID1A遺伝子と関連する症候群としては、染色体1p36.11重複症候群があります。ARID1A遺伝子が重複するこの症候群は、知的発達障害、小頭症、異形顔貌、手足の異常などを特徴とします。
Coffin-Siris症候群は、遺伝的原因によって発達遅延や知的障害などの多様な症状を示す複雑な疾患です。患者は症状の範囲や重篤度が個人差があり、適切な診断と個別の治療・サポートが必要です。また、遺伝子の変異が関連する他の症候群との関連性も重要な研究領域です。
Coffin-Siris症候群の一般的な特徴
コフィン・シリス症候群（CSS）についての概要を以下のようにまとめることができます。
主な症状：コフィン・シリス症候群は、精神遅滞や特徴的な顔貌、多毛、まばらな頭髪、そして第5指爪または足爪の低形成または欠如などの多発奇形を特徴とする遺伝病です。
その他の症状：成長不良、頭蓋顔面異常、脊髄異常、先天性心疾患などがあります（Vergano and Deardorff, 2014）。
最も一般的な原因：ARID1B遺伝子の変異（Wieczorek et al.による）。
遺伝子変異：コフィン・シリス症候群は、SWI/SNF複合体（BAF複合体としても知られる）のサブユニットをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。この複合体はクロマチンリモデリング因子として機能します。
関連する疾患
Nicolaides-Baraitser症候群（NCBRS）：この症候群もコフィン・シリス症候群と同様の表現型を示し、SWI/SNF複合体のサブユニットであるSMARCA2遺伝子の変異によって引き起こされます。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
臨床的特徴: 発達遅滞、脳梁の異常、第5指/足の爪の欠如/低形成、頭皮のまばらな毛髪、長いまつ毛、広い口、厚い唇、耳の異常がある粗い顔貌。
その他の特徴: 痙攣、眼瞼下垂、巨舌症は報告されていない。哺乳と吸啜の問題、頻繁な感染、心臓の所見があった。
●TWieczorek ら (2013) の症例 (CSS2の男児)
臨床的特徴: 低い前頭部の生え際、太くアーチ状の眉毛、長い睫毛、眼瞼下垂、低い位置の耳、薄い上下の朱色の境界、平坦な鼻梁、広い鼻、大きな口、巨細胞症、異常耳。
骨格特徴: 手指と足指の軽度の爪の低形成、腕足麻痺、突出した指節間関節、骨年齢の遅れ。
脳画像: 脳梁の異常。
●TSanten ら (2013) の症例 (CSS2の4人の非血縁患者)
臨床的特徴: 筋緊張低下、摂食障害、視力障害、発語不良を伴う精神運動発達遅延。太い眉毛、長い睫毛、平坦な鼻梁、太い鼻甲介、前傾した鼻、厚い下顔朱色、奇形耳。
その他の特徴: 爪の低形成、歯列の遅れ。
脳画像: 2例に脳梁の無発生。
●TBidart ら (2017) の症例 (1p36.11マイクロ重複症候群)
臨床的特徴: 小頭症、知的発達障害、運動発達遅滞、手足の異常、成長障害、便秘、頻繁な気道感染、異形顔貌、定型からなる類似の表現型。
顔貌の特徴: 鼻先の特徴的な形状、鼻甲介に切れ込み、鼻柱が低い、上唇の外側の朱色の境界の欠損、高い額、毛がまばら。
足の特徴: 外反母趾、母趾の短縮と内側偏位。
遺伝子: ARID1AとPIGVの2つの遺伝子が最小臨界領域に含まれていた。ARID1A遺伝子は完全に重複していたが、PIGV遺伝子は部分的に含まれていた。
これらの報告は、遺伝子異常が様々な臨床的特徴にどのように影響するかを示しており、遺伝子診断や遺伝病学において重要な情報を提供しています。
分子遺伝学
鶴崎ら（2012）: コフィン・シリス症候群の3人の患者において、ARID1A遺伝子のフレームシフト変異と2つの早期終止変異を同定しました。フレームシフト変異を持つ患者は肝芽腫を示していました。これは、ARID1Aのハプロイン不全やホモ接合性の不活性化が、特に肝芽腫では発見されていない種類の癌に関連していることを示しています。
Wieczorekら（2013）: コフィン・シリス症候群または類似の特徴を持つニコライデス-バライター症候群（NCBRS）を持つ患者46人中28人（60%）に変異を同定しました。1人の患者はARID1A遺伝子にヘテロ接合性の切断型変異（体細胞モザイクの可能性が高い）を有していました。
Santenら（2013）: 血縁関係のない4人のCSS2患者において、ARID1A遺伝子の異なるde novoヘテロ接合性の病原性変異を同定しました。これらの変異は体細胞モザイクであることが示され、Arid1a遺伝子のホモ接合体欠損がマウスでは胚致死であることを指摘しました。
染色体1p36.11のマイクロ（微小）重複: Bidartら（2017）は、症候性知的発達障害患者4人において、1p36.11染色体のマイクロ重複を報告しました。この重複はARID1A遺伝子とPIGV遺伝子を含んでいました。RNA-seqと定量的RT-PCRにより、ARID1Aが過剰発現していることが示されました。
これらの研究は、ARID1A遺伝子がコフィン・シリス症候群の病態において重要な役割を果たし、遺伝的変異が臨床的表現型に大きな影響を与える可能性があることを示しています。また、1p36.11のマイクロ重複は、発達障害に関与する可能性があり、これらの領域の遺伝子の発現調節異常が発達障害の原因となる可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
