カフィー病は、乳児皮質性骨増殖症とも呼ばれる常染色体優性遺伝疾患で、乳児期に起こる大規模な骨膜下新生骨形成エピソードを特徴とします。

この疾患は通常、長骨の骨幹部、下顎骨、鎖骨に影響を与え、痛みを伴う腫脹と全身性発熱がエピソードに伴うことがよくあります。症状は通常5ヶ月未満で始まり、2歳前には解決します。

検査所見では、アルカリホスファターゼレベルの上昇、時に白血球数と赤血球沈降速度の上昇が見られます。再発エピソードは稀です。

この疾患は遺伝性疾患としては珍しい特徴を持ち、5ヶ月以降にはほとんど出現せず、通常2歳までに自然に解決します。時に出生時に存在し、胎児期にX線で識別されることもあります。

カフィー病は、17番染色体長腕21.33領域（17q21.33）に位置するCOL1A1遺伝子のヘテロ接合性変異により引き起こされます。

COL1A1遺伝子は、I型コラーゲンのα1鎖をコードしています。I型コラーゲンは、骨、皮膚、腱、血管壁の主要な構造成分です。

特に、カフィー病患者では、COL1A1遺伝子の836番目のアルギニンがシステインに置換される変異（R836C）が同定されています。この変異はI型コラーゲンのα1鎖の三重らせんドメイン内に位置しています。

興味深いことに、この変異を持つ個人は、主要なI型コラーゲン疾患である骨形成不全症の臨床症状は示しませんが、一部の家族では関節過度弛緩、過伸展性皮膚、鼠径ヘルニアなど、エーラス・ダンロス症候群に見られる特徴を示すことがあります。

主要症状

急性の症状は炎症性で、発熱と関節骨（下顎骨、肋骨など）の熱感、圧痛性腫脹が特徴です。急性期には著明な放射線学的変化にもかかわらず、以前に影響を受けた骨は再検査時には完全に正常であることがよくあります。

散発型と家族型の違い

散発型では、最も頻繁に影響を受ける骨は下顎骨、尺骨、鎖骨で、肋骨と肩甲骨の関与もよく見られます。家族型では、肋骨や肩甲骨の関与は認められず、鎖骨の関与は3人の子供にのみ見られました。脛骨が最も頻繁に関与する骨でした。

長期的な影響

一部の患者では、幼児期から続く脚の弯曲、複数の外傷性骨折、短い手、脊柱後弯側弯症、椎体の圧迫骨折などが報告されています。長骨の角度変形、低身長、虫歯なども見られることがあり、これらは疾患の臨床スペクトラムに含まれるべき症状とされています。

重篤な出生前型

出生前診断された症例では、長骨の主要な角度変化、肋骨の不規則性による多重仮骨形成の所見、著明な白血球増多、肝酵素値の上昇、胎児・胎盤性浮腫の急速な出現などが報告されています。

臨床診断

診断は臨床症状、放射線学的所見、検査所見の組み合わせに基づきます。急性期における骨膜下新生骨形成の特徴的な放射線学的変化が診断の鍵となります。

検査所見

検査では、アルカリホスファターゼレベルの上昇、時に白血球数と赤血球沈降速度の上昇が見られます。急性期には著明な好中球主体の白血球増多も報告されています。

出生前診断

家族性非致死例では、カフィー病は子宮内で検出可能です。妊娠35.5週での超音波検査により、脛骨の弯曲と橈骨皮質の不規則性が示されることがあります。

妊娠20週での超音波検査では、長骨の主要な角度変化が検出されることがあります。肋骨の不規則性は多重仮骨形成を示唆し、致死性骨形成不全症との鑑別診断が考慮されます。

遺伝学的検査

COL1A1遺伝子のR836C変異の同定により確定診断が可能です。しかし、すべてのカフィー病症例でこの変異が見つかるわけではなく、他の遺伝子の変異も関与している可能性があります。

鑑別診断

骨形成不全症、特に致死型との鑑別が重要です。出生前診断では、胎児・胎盤性浮腫と羊水過多の存在が予後不良の指標となります。

対症療法

カフィー病の治療は主に対症療法です。急性期の痛みと炎症に対する症状管理が中心となります。

自然経過

疾患は通常、5ヶ月未満で始まり、2歳前には自然に解決します。再発エピソードは稀ですが、一部の症例では19歳まで再発が記録されています。

長期フォローアップ

長期的な骨変形や成長への影響を監視するため、定期的なフォローアップが必要です。特に低身長や骨の角度変形については継続的な評価が重要です。

家族の管理

常染色体優性遺伝であるため、家族歴の詳細な聴取と遺伝カウンセリングが重要です。浸透率の低下があるため、変異を持つが症状を示さない保因者も存在します。

カフィー病は常染色体優性遺伝疾患です。複数の報告により、男性から男性への伝達が観察されており、常染色体優性遺伝が確認されています。

しかし、浸透率の低下が認められます。COL1A1遺伝子のR836C変異が同定された家族の罹患メンバー24人のうち、19人（79%）のみが皮質性骨増殖のエピソードを経験し、5人（21%）の義務的保因者は症状を示しませんでした。

一部の症例では、健康な両親から男女の同胞に疾患が発症する場合があり、これは親の生殖細胞モザイクの可能性も示唆されています。

出生前発症の致死型については、常染色体劣性遺伝の可能性も考慮されていますが、確定的な証拠はありません。

一般的な予後

通常の家族性カフィー病の予後は良好です。症状は通常2歳までに自然に解決し、長期的な合併症は比較的稀です。

長期的な影響

一部の患者では、低身長、長骨の角度変形、脊柱の変形などの長期的な影響が見られることがあります。これらの症状は疾患の臨床スペクトラムの一部と考えられています。

致死型の予後

出生前発症の重篤な型では、予後は非常に不良です。胎児・胎盤性浮腫と羊水過多の存在は特に予後不良の指標となり、周産期死亡のリスクが高くなります。

再発リスク

再発エピソードは一般的には稀ですが、一部の症例では成人期まで続くことが報告されています。家族歴のある場合は、子供への遺伝リスクについて遺伝カウンセリングが推奨されます。

カフィー病の分子遺伝学的基盤の理解は、2005年にGensureらによってCOL1A1遺伝子のR836C変異が同定されてから大きく進歩しました。

現在の研究では、すべてのカフィー病症例でこの特定の変異が見つかるわけではないことが明らかになっており、他の遺伝子の関与の可能性が探求されています。

出生前型と乳児型の皮質性骨増殖症における遺伝的異質性の理解も進んでおり、異なる遺伝子変異が異なる重症度や発症時期に関連している可能性が示唆されています。

血小板増多に続発する血管閉塞が病因に関与している可能性についても研究が続けられており、疾患のメカニズムのより深い理解につながっています。

関連疾患

カフィー病は、COL1A1遺伝子変異により引き起こされる他の疾患と関連があります：

• 骨形成不全症（主要なI型コラーゲン疾患）
• エーラス・ダンロス症候群（一部の型）
• 骨形成不全症・エーラス・ダンロス症候群複合症

参考文献

OMIM 114000: Caffey Disease
COL1A1遺伝子情報: COL1A1遺伝子詳細

専門医療機関

カフィー病の診断・治療には、小児整形外科、遺伝医学、小児内分泌学の専門知識が必要です。遺伝カウンセリングも重要な要素となります。