前眼部形成異常6

CYP1B1

ANTERIOR SEGMENT DYSGENESIS 6; ASGD6
Anterior segment dysgenesis 6, multiple subtypes　前眼部形成異常6、複数の亜型 　617315 AR　3　

前眼部形成異常-6（ASGD6）は、染色体2p22に位置するCYP1B1遺伝子（601771）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であることが示されています。このため、この疾患には番号記号（#）が用いられています。CYP1B1遺伝子は、シトクロームP450ファミリーに属する酵素のコーディングに関与しており、これは主に体内での薬物代謝や特定の脂肪（脂質）の生成に必要な酵素です。しかし、この遺伝子は眼の前部構造の発達にも重要な役割を果たしていることが分かっています。

前眼部形成異常は、眼の前部構造、例えば角膜、虹彩、房水の流出路などの発達障害を含む一群の疾患を指します。これらの構造の異常は、緑内障や視力障害を引き起こす可能性があります。ASGD6において、CYP1B1遺伝子の変異は眼の前部構造の異常な形成に直接関係していると考えられ、この疾患の原因となっている可能性が高いです。

この疾患の診断には遺伝子検査が重要であり、CYP1B1遺伝子の特定の変異を識別することで、適切な治療戦略を立てることが可能になります。また、遺伝的カウンセリングを通じて、家族内でのリスクの評価や将来的な健康管理についての情報を提供することができます。ASGD6のような遺伝性疾患の理解は、疾患の予防や治療法の改善につながる重要な一歩です。
前眼部形成異常（ASGDまたはASMD）は、角膜、虹彩、水晶体、海綿体網膜、シュレム管など、目の前部に位置する構造に影響を及ぼす一連の発達障害です。これらの障害の臨床的特徴には、虹彩の未発達、角膜径の異常（拡大または縮小）、角膜の血管新生と混濁、内反症、多角症、水晶体脱臼、虹彩と角膜後面との異常な接着などが含まれます（Cheongら、2016年）。

前眼部形成異常は、無虹彩症、Axenfeld異常症やRieger異常症、虹彩角膜異常症、Peters異常症、後部胚毒素症など、さまざまな亜型に分類されることがあります（GouldとJohn、2002年）。

特に、Peters異常は、角膜の混濁、角膜後部構造の欠如、虹彩と角膜の異常な接着を特徴とし、患者の半数以上が小児期に緑内障を発症するリスクがあります（Vincentら、2001年）。

Vincentたちは2001年に、Peters異常と緑内障を併発しているネイティブアメリカン（モホーク族）およびフレンチカナディアンの血を引く6歳の男の子について報告しました。この患者は生まれた時から両目に角膜の混濁と涙が多い状態がありました。生後3週間での検査では、両目に角膜浮腫と中央の角膜混濁、角膜表面の血管新生（パンヌス）、虹彩と角膜の癒着が見られましたが、前房は正常に形成されていました。その他の奇形はなく、家族歴もありませんでした。視力改善のために左目の角膜移植を受けました。移植した角膜ボタンの顕微鏡検査では、基底細胞のわずかな浮腫がありましたが、角膜上皮の厚さは正常でした。ボーマン膜は見つからず、前部間質はラメラ構造が乱れた高細胞性で、後部間質には存在せず、少量の細胞外メラニンを含む好塩基性顆粒状の沈着物がありました。デスメ膜は確認できませんでした。しかし、透過型電子顕微鏡で見ると、異常なボーマン膜が散見され、角化細胞を含んでいました。デスメ膜の小部分は観察されましたが、薄く、帯状のパターンはほとんど見られませんでした。

2004年には、Edwardたちがサウジアラビアの10家族11人のPeters異常患者を調査しました。このグループには、以前に原発性先天性緑内障と診断された2つの血統からの3人が含まれていました。患者全員が出生直後に一方性または両方性の異常を示しました。Peters異常の診断は、鎮静または麻酔下での臨床検査により、中心角膜混濁などの徴候の有無に基づいて行われました。角膜移植を受けた7人の患者の角膜組織の病理学的検査では、Peters異常に典型的な特徴が見られました。

また、2017年にはOliva-Bienzobasたちが、メキシコのオアハカ州で血縁関係のある両親から生まれた生後2週間の男の子について報告しました。この子は生まれた時から両目に角膜混濁がありました。検査で、びまん性の角膜浮腫と両目の眼圧上昇が確認され、視力は限定的でした。前眼部の超音波生体顕微鏡検査では、角膜厚が両目で3mm以上増加していることがわかり、デスメ膜は見つかりませんでした。前房は浅く、両目の海綿角が開いており、虹彩は直線化し、間質が薄くなっていました。貫通角膜形成術で取り出された角膜ボタンの病理組織学的検査では、ボーマン膜の欠如、間質の線維化、内皮細胞の欠如、デスメ膜の消失が確認されました。この表現型は、眼圧上昇による緑内障と、デスメ膜と内皮層の欠損による間質の浮腫によるびまん性角膜混濁を特徴とするvon Hippel内角潰瘍に一致します。

分子遺伝学において、ピータース異常や続発性先天性緑内障を持つ患者群に焦点を当てた複数の研究で、CYP1B1遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることが示されています。

Vincentら（2001年）の研究では、ネイティブアメリカン（モホーク族）/フランス系カナダ人の男性において、CYP1B1遺伝子の複合ヘテロ接合変異を同定しました。この発見は、ピータース異常と続発性先天性緑内障の原因として、特定の遺伝子変異が関与している可能性を示唆しています。

Edwardら（2004年）は、サウジアラビアの10家系から11人のピータース異常症患者を調査し、CYP1B1遺伝子のホモ接合性変異を5家系6人の患者で同定しました。この研究は、CYP1B1変異がピータース異常の発生において中心的な役割を果たすことを示しています。

Oliva-Bienzobasら（2017年）は、von Hippelの内角膜潰瘍を有するメキシコ人男児において、CYP1B1遺伝子の1bp欠失のホモ接合性を同定しました。この欠失は両親にヘテロ接合性で存在し、これまで公開されているバリアントデータベースでは見つからないものでした。

Thanikachalamら（2020年）は、フロリダ南部の様々な前眼部形成異常を有する24家族を対象に研究を行い、両側ピータース異常を持つヒスパニック系男児において、CYP1B1遺伝子の1bp欠失のホモ接合性を同定しました。

これらの研究は、CYP1B1遺伝子変異が、ピータース異常や続発性先天性緑内障などの前眼部形成異常の発生において重要な遺伝的要因であることを強調しています。また、これらの変異は、特定の家系や集団内で異なる眼球表現型に影響を与える可能性があり、遺伝的多様性と眼科疾患の複雑な相互作用を示しています。

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