疾患概要
Kury-Isidor症候群（Kury-Isidor syndrome；KURIS）は、染色体3p21に位置するBAP1遺伝子のヘテロ接合体変異が原因とされる神経発達障害です。この症候群は多様な表現型を示し、乳児期や幼児期に軽度の発達遅滞、歩行の遅れ、言語遅滞などが見られます。知的発達は軽度遅延から正常範囲まで異なり、全身的な特徴として発育不良、筋緊張低下、遠位骨格異常、痙攣、非特異的な異形顔貌などが報告されています（Kuryら、2022年）。この症候群の診断には番号記号（#）が用いられており、これは特定の遺伝的変異が疾患の発生に直接関連していることを示しています。
臨床的特徴
14歳の患者3は多動、かんしゃく、衝動性、攻撃性、皮膚摘出などの行動問題が顕著で、6歳の患者4は言葉の遅れと自閉症スペクトラム障害がありましたが、IQは97でした。5人の患者は初期の発作歴がありましたが、コントロールされていたか消失していました。その他の特徴として、成長不良を伴う摂食障害、遠位骨格異常、眼の異常（斜視、乱視、近視）などがありました。顔面形成異常も観察され、前頭部の隆起、大頭症、短頭症、正方形の顔、粗い顔貌、長い口唇、低くセットされた耳、短い前傾した鼻、過眼球症、下垂した口蓋裂などがありました。脳画像は患者全員で正常でした。これらの所見は、BAP1変異に関連する発達障害の多様なスペクトラムを示しています。
遺伝
BAP1遺伝子の変異は、特にがんのリスクを高めることが知られており、Kuryらの研究はBAP1関連の病態においてde novo変異が重要な役割を果たしていることを示唆しています。このような発見は、遺伝的リスク評価や将来的な治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。
分子遺伝学
Kuryら（2022年）は、KURIS症候群の8人の非血縁患者（患者1-4および7-10）でBAP1遺伝子のde novo（新たに生じた）ヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。これらの変異は、BAP1の触媒ユビキチンC末端ヒドロラーゼドメインの重要な残基で起こり、gnomADデータベースには存在しないものでした。
in vitroの機能発現研究では、いくつかの変異体（P12T, C91R, H169Rなど）がBAP1の活性を回復させないことが示されました。これらは、H2AK119ub基質レベルの増加を通じて測定されました。一方、P12A変異体は特定の基質について正常な機能を示しました。しかし、試験された全ての変異体は、BAP1標的遺伝子TMSB4XおよびS100A11の発現を回復することができませんでした。
これらのデータから、BAP1変異体は機能喪失を示し、BAP1欠損細胞におけるH2Aの脱ユビキチン化を補うことができないことが示唆されました。また、全てのBAP1変異体は細胞核に適切に局在していました。
P12TおよびC91S変異を持つ患者のT細胞では、ユビキチン化されたH2Aのレベルがコントロールと比べて大幅に増加しており、これもBAP1の機能喪失を示唆していました。CHIP-seq解析から、変異体はゲノム全体のクロマチン状態の変化を誘導し、プロテオソーム摂動の証拠も見られました。
Kuryらは、BAP1ミスセンス変異はヒストンのユビキチン化異常を通じてクロマチンリモデリングを変化させ、発生遺伝子の転写調節異常を引き起こすと結論付けました。患者は腫瘍を発症していませんでした。KURIS患者で同定されたミスセンス変異は、他の蛋白質間相互作用を変化させることなく脱ユビキチン化酵素活性を破壊する可能性があるとされています。
さらに、発達異常を有する3人の追加患者（患者5、6、11）も、de novoミスセンスBAP1変異体と関連していることが報告されました。これらの患者の一部は、表現型に影響を及ぼす可能性のある他の遺伝子変異も持っていました。
参考文献
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
