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白質消失症5

疾患に関係する遺伝子/染色体領域

疾患概要

LEUKOENCEPHALOPATHY WITH VANISHING WHITE MATTER 5; VWM5

このエントリーでは、3q27染色体上にあるEIF2B5遺伝子(603945)のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が白質消失症5型(VWM5)の原因であることが確認されているため、番号記号(#)が使用されています。

白質消失症5型(VWM5)は、進行性で常染色体劣性遺伝による白質脳症の一種です。この疾患は通常、乳児後期から幼児期早期に神経症状が現れ始めますが、小児期や成人期に発症する場合もあります。神経学的な特徴としては、小脳の運動失調、筋肉の痙縮が挙げられますが、精神機能は比較的保たれていることが多いです。VWM5は慢性で進行性の疾患であり、発熱性感染や軽度の頭部外傷をきっかけに急速に悪化するエピソードが頻繁に見られます。この疾患により、数年から数十年にわたる経過で死に至ることが多く、発熱や昏睡状態を経て最終的な悪化が生じるケースが多いです。

MRI(磁気共鳴画像法)および磁気共鳴分光法は診断に有用で、症状が現れる前から脳の白質に異常が生じていることが確認されます。進行とともに異常な白質は脳脊髄液に置き換わり、剖検によりこれらの変化が確認されています(Leegwater ら、2001年の要約)。女性患者においては、卵巣の発育不全(卵巣形成不全)が併発することもあります(Fogli ら、2003年)。

クリー族白質脳症

カナダのケベック州北部およびマニトバ州に住む先住民族のクリー族とチッペワヤン族に特有の乳児期に発症する白質脳症です。この疾患は、EIF2B5遺伝子におけるアルギニンからヒスチジンへの変異(R195H; 603945.0005)のホモ接合性に起因しています。影響を受けた乳児は、生後3~9か月の間に症状が現れ始め、進行性の神経障害が見られます。重篤な進行を伴い、生後21か月までに患者全員が死亡するという特徴があります。

遺伝的不均一性

白質消失症1を参照して下さい。

臨床的特徴

●クリー族白質脳症(CLE)

クリー族白質脳症(CLE)は、カナダのケベック州北部やマニトバ州に住む先住民族クリー族とチッペワヤン族に特有の、致死性の急速に進行する白質ジストロフィーです。初めて報告されたのは1988年で、病気は乳児期早期(生後3~9か月)に発症し、発症後21か月以内に患者は100%死亡します。初期には筋緊張の低下が見られ、その後、熱性疾患に続くことが多いてんかん発作や痙性、過呼吸、嘔吐、下痢が現れます。進行すると発育遅滞、無気力、失明、頭囲の成長停滞がみられ、頭部CTでは白質の低密度化が確認されます。CLEは常染色体劣性遺伝であり、特に先住民族のコミュニティで近親婚が多いことが、発症の一因と考えられています。
2002年、FogliらはCLE患者の脳内で泡沫状のオリゴデンドロサイトを確認し、この疾患が白質消失性白質脳症(VWM)に分類されることを示しました。

●EIF2B5遺伝子と他の症例

– Biancheriら(2003年) は、27歳でVWMを発症した女性を報告し、MRIで白質のびまん性脳症が確認されました。病状は進行性で、歩行障害や発話困難を伴い、嚢胞性変性が進行していました。この研究は、成人発症のVWMも診断に含めるべきことを示唆しています。

– Ohtakeら(2004年) は、交通事故をきっかけに40歳で成人発症VWMを発症した日本人女性について報告しました。この患者は認知機能低下や精神症状を示し、MRIでは前頭葉の白質病変が確認されました。この例から、成人発症のVWMが早期認知症として現れることが示唆されています。

– Vermeulenら(2005年) は、4歳で急速に神経症状が悪化した2人の症例を報告しました。これらの患者は恐怖をきっかけに急速な神経機能の低下を経験し、通常の感染症後の神経悪化よりも急速に進行しました。

– Labaugeら(2009年) は、成人発症のVWM患者16人の表現型を調査し、神経症状や卵巣機能不全、MRIでの白質異常が確認されました。ストレスによる病状悪化が38%の患者でみられ、特にR113H変異が多くの患者で確認されました。この研究により、VWMが成人発症遺伝性白質脳症として過小評価されている可能性が指摘されました。

これらの研究により、VWMの症状が乳幼児から成人まで幅広く現れることが明らかになり、発症にはEIF2B5遺伝子や他の関連遺伝子が関与していることが示唆されています。

生化学的特徴

マッピング

家族データから、白質が消失する白質脳症は年齢依存性の浸透率を持つ常染色体劣性遺伝疾患であると示唆されています。Leegwaterら(1999年)は、異なる民族的背景を持つ19家族を対象にゲノムワイドな連鎖解析を実施し、染色体3q27に有意な連鎖を見出しました。この解析の結果、マーカーD3S3730とD3S3592間の7cMの範囲で連鎖が観察され、最大多地点LODスコアは5.1に達しました。

LODスコア(対数オッズ比スコア)5.1は、ある遺伝マーカーと疾患遺伝子が連鎖している可能性が非常に高いことを意味します。LODスコアは遺伝子連鎖解析で使用され、特定の遺伝マーカーと疾患の発症に関連する遺伝子が同じ染色体上で近接して存在し、一緒に遺伝する可能性を評価する指標です。具体的には、次のような意味があります。

– LODスコア5.1:これは、連鎖がないと仮定する場合に比べて、連鎖があると仮定した場合が10^5.1(約126,000倍)も確からしいことを示しています。
– 有意な連鎖の証拠:一般に、LODスコアが3.0以上であれば連鎖があると判断され、5.1はかなり強い連鎖の証拠とされます。

したがって、LODスコア5.1という結果は、この疾患に関連する遺伝子が3q27のマーカー近くに存在し、ほぼ確実にこの領域が疾患の原因遺伝子の位置に関連していることを示唆しています。

また、オランダの4家族では、少なくとも8世代前の共通の祖先から疾患関連アレルを受け継いだ可能性が示唆されており、VWMの原因遺伝子が3q27に位置するという更なる証拠が得られました。これらの患者は、マーカーD3S1618とD3S3592の間の5cMの範囲で共通のハプロタイプを持っていました。

異なる民族的背景を持つ家族では、患者が同じ領域で13個のマーカーにわたってホモ接合性を示し、両親が近親婚であることが示唆されました。この家族の健康な兄弟姉妹も同様のホモ接合型ハプロタイプを持っていたため、彼らが発症前の状態にある可能性が考えられますが、倫理的配慮からLeegwaterら(1999年)は、健康な兄弟姉妹のMRIやMRSによる評価は行えませんでした。患者と無症候性の同胞は成人であり、Van der Knaapら(1998年)はVWMに典型的なMRI所見を有する発症前の成人同胞の例を報告しており、同様の表現型のばらつきについても言及しています。

遺伝

Leegwaterら(2001年)が報告した家系におけるVVWMの遺伝様式は、常染色体劣性遺伝であることが示されました。

病因

EIF2B5遺伝子の突然変異は、白質が消失する白質脳症患者の約65%に確認されており、その中にはケベック州とマニトバ州のクリー族およびチッペワヤン族で早期に発症する重度の形態(クリー族白質脳症)や、卵巣機能不全を伴う神経学的特徴のバリアントを持つ一部の女性患者(卵巣白質ジストロフィー)も含まれます。これらの変異は、eIF2Bの機能の一部喪失を引き起こし、細胞がタンパク質合成を適切に調整して状況の変化やストレスに対処する能力を低下させます。研究者は、白質(神経線維を絶縁し保護するミエリンと呼ばれる脂肪物質で覆われた組織)の細胞が特にストレスに対して異常な反応を示し、その結果、白質の消失や萎縮といった症状が現れると考えています。

EIF2B5(T91AおよびW628R)の複合ヘテロ接合性変異を持つ視覚ワーキングメモリー障害患者について、Dietrichら(2005年)は、脳の細胞培養で広範な脱髄が見られるにもかかわらず、オリゴデンドロサイトの発達が正常に進行することを観察しました。しかし、初代培養では、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)を発現するアストロサイトはほとんど存在せず、その誘導も著しく阻害されました。少数のアストロサイトは異常な形態と抗原表現型を示し、患者の脳内病変部にもGFAPを発現するアストロサイトは存在しませんでした。また、EIF2B5を標的とするRNA干渉実験では、正常なヒトのグリア前駆細胞からのGFAPを発現する細胞の誘導が著しく抑制されました。Dietrichらは、アストロサイトの機能欠損が、VWM型白質ジストロフィーにおける白質の損失の一因である可能性を示唆しています。

また、Fogliら(2003年)は、消失性白質ジストロフィーと卵巣不全を併発する「卵巣性白質ジストロフィー」として7家族8人の患者を報告しました。これらの患者にはEIF2B2、EIF2B4、またはEIF2B5遺伝子に変異があり、卵巣不全はホルモン値の異常により確認されました。卵巣不全の重症度は神経症状の発症年齢と正の相関を示し、少なくとも1例では、卵巣機能不全が神経機能低下に先行しました。

さらに、Matsukawaら(2011年)は、近親婚の親を持つ3人の日本人成人VWM患者を報告しています。それぞれ、EIF2B2、EIF2B5、またはEIF2B3遺伝子にホモ接合性変異を持っており、2人の女性は卵巣機能不全も示しました。試験管内の機能解析では、変異によりeIF2BのGDP/GTP交換活性が低下(20~40%の減少)していましたが、これは小児期発症のVWM変異による低下よりも軽度でした。この結果は、eIF2B活性が部分的に残存する変異が、成人期に発症する軽症型と関連している可能性を示唆しています。

分子遺伝学

Leegwaterら(2001年)は、白質が消失する白質脳症(VWM)の患者を対象に、EIF2B5遺伝子に16種類の異なる変異があることを特定しました。これらの変異はホモ接合性または複合ヘテロ接合性で現れ、特にR113H変異は患者の約20%で発生していました。また、これらの変異は健常な対照群の染色体には存在しませんでした。さらに、遺伝子解析により、9家族12人の患者が単一の共通祖先を持つ可能性が示され、VWMに関連する重要な領域を特定することができました。このように、VWMは特定の創始者効果によって発症している可能性が指摘されています。

Fogliら(2002年)は、ケベック州に住む先住民族であるクリー族の患者において、EIF2B5のR195H変異がホモ接合型で存在することを確認しました。クリー白質脳症(CLE)は早期に発症し、生後21ヶ月までに死亡する重篤な疾患であり、CACH/VWMと異なり、基底核や視床の異常も見られることが特徴です。著者らは、この疾患が寒冷環境に適応した先住民特有の生理的メカニズムが原因で、熱ストレスによる過剰な反応が関係している可能性を指摘しています。

また、Fogliら(2003年)は、クリー族およびチッペワヤン族における重度の白質ジストロフィーがEIF2B5遺伝子のR195H変異に起因していることを確認し、この変異が非常に重篤な症状を引き起こすことを明らかにしました。卵巣機能不全を伴うVWMの患者もいることが報告されており、卵巣機能と神経学的障害の関連性が示唆されています。

さらに、Passemardら(2007年)は、EIF2B5遺伝子の複合ヘテロ接合性変異が原因で早期発症のVWMを発症した患者を報告し、Wuら(2009年)は中国のVWM患者11人のうち6人でEIF2B5の変異を発見しました。これにより、VWMの遺伝的な多様性が確認されています。

Van der Leiら(2010年)は、VWM患者の大規模なデータ解析から、126人(68%)にEIF2B5変異があることを報告し、R113HやT91Aなどの変異が表現型にどのように影響するかを研究しました。結果、異なる変異の組み合わせにより症状の軽重が異なることが確認され、女性患者は男性よりも軽度の症状を示す傾向があると結論づけました。

遺伝子型と表現型の関係

Fogliら(2004年)は、MRI検査による白質ジストロフィーの診断基準を満たす78家族のうち、68家族(87%)でEIF2B遺伝子に変異が認められることを発見しました。特に、42家族(62%)ではEIF2B5遺伝子に変異があり、その71%においてアルギニン113がヒスチジンに変わる変異(R113H)が見られました。その他、EIF2B2、EIF2B4、EIF2B3遺伝子にもそれぞれ19%、15%、4%の割合で変異が確認されましたが、EIF2B1遺伝子には変異は認められませんでした。

患者の発症年齢は4カ月から30歳と幅があり、平均発症年齢は3.9歳でした。患者の重症度にも幅があり、神経学的な兆候が見られない2人の患者や、24人の死亡者も含まれていました。変異の種類と発症年齢や重症度の間には明確な相関関係は見られませんでしたが、EIF2B5のR113H変異およびEIF2B2のE213G変異は、比較的軽度な症状と関連していることが統計的に示されました。

用語

Blackら(1988年)は、カナダの先住民における同系交配集団で、早期発症の進行性脳症の症例について報告しました。この疾患は乳幼児期に急速に進行するもので、彼らはこれを「クリー脳炎(225750)」と名付け、後に報告された「クリー白質脳症(Cree leukoencephalopathy; CLE)」とは臨床的に区別しました。クリー脳炎はその発症と進行が特異的であり、クリー白質脳症とは異なる特徴を持つ疾患として認識されています。

疾患の別名

CREE LEUKOENCEPHALOPATHY; CLE

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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