疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
このエントリーでは、12q24染色体上のEIF2B1遺伝子（606686）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が、白質消失症1 vanishing white matter-1（VWM1）による白質脳症の原因であることが確認されているため、番号記号（#）が使用されています。
白質消失性白質脳症（VWM1）は、神経系に多様な症状を示す常染色体劣性遺伝の疾患です。主な特徴には、進行性の小脳性運動失調、筋肉の痙性、脳画像上の白質に見られる病変による認知障害が含まれます。この疾患は乳児期から成人期にかけて発症する可能性があり、発症年齢は幅広いです。また、軽い頭部外傷によって急速な神経悪化が引き起こされることもあります。
さらに、女性の保因者では、40歳未満で卵巣機能不全を発症することがあります。この機能不全は、ゴナドトロピン値の上昇を伴う原発性無月経または6ヶ月以上続く続発性無月経として現れます（Van der Knaapら、1998年、およびSchiffmannら、1997年の報告）。この疾患は、卵巣機能不全を伴う「卵巣性白質ジストロフィー」とも呼ばれることがあります。
白質が消失する白質脳症は、主に脳と脊髄（中枢神経系）に影響を与える進行性の疾患であり、神経線維を覆うミエリン（脂肪物質）が劣化することによって白質が損傷されます。ミエリンは神経を保護し、信号を効率的に伝える役割を持っています。
通常、この疾患の患者は出生時には症状が現れませんが、運動発達の遅れ（ハイハイや歩行など）を示すことがあり、幼児期になると、筋肉の硬直（痙性）や運動の協調障害（運動失調）が現れ始めます。精神的な機能低下も見られますが、運動症状に比べると軽度です。また、女性患者の中には卵巣の発育不全（卵巣形成不全）を示す場合もあります。この病気の特徴的な脳の変化は、磁気共鳴画像法（MRI）で確認することができ、症状が現れる前でも診断可能な場合があります。
この病気は主に小児期に発症しますが、重症型では生まれた直後から症状が現れることがあり、クリー族とチッペワヤン族の間で見られる重症の早期発症型は「クリー白質脳症」と呼ばれています。一方、軽症型では思春期や成人期まで症状が現れず、行動や精神的な問題が初期症状として現れることがあります。軽症型で思春期まで生きた女性では、卵巣機能不全を示すことがあり、これに基づいたバリアントは「卵巣白質ジストロフィー」と呼ばれます。
この疾患は、比較的安定した期間と急激な悪化のエピソードを繰り返しながら進行する特徴があり、感染症や軽度の頭部外傷、強い恐怖などのストレスが症状を悪化させることがあります。ストレスが原因で、初めて症状が現れたり、既存の症状が悪化したりし、無気力や昏睡状態に陥る場合もあります。
遺伝的不均一性
| VWMタイプ | OMIM番号 | 染色体位置 | 遺伝子 | 遺伝子OMIM番号 |
|---|---|---|---|---|
| VWM1 | 620311 | 12q24 | EIF2B1 | 606686 |
| VWM2 | 620312 | 14q24 | EIF2B2 | 606454 |
| VWM3 | 620313 | 1p34 | EIF2B3 | 606273 |
| VWM4 | 620314 | 2p23 | EIF2B4 | 606687 |
| VWM5 | 620315 | 3q27 | EIF2B5 | 603945 |
これらの遺伝子変異は、eIF2Bの機能不全を引き起こし、結果としてタンパク質合成調節の異常や細胞ストレスへの応答不全につながり、VWMの特徴的な神経症状を発症させると考えられています。
臨床的特徴
Van der Knaapら（1997年）は、小児期に発症する白質消失型白質脳症を持つ9人の患者を報告し、慢性かつ進行性で、感染症や頭部外傷の後に症状が悪化する特徴を観察しました。MRI検査では、進行段階に応じて脳の白質が髄液の信号強度に近づくことが確認され、剖検では白質に嚢胞性変性と反応性変化が見られました。
卵巣機能不全は、40歳未満でゴナドトロピン値が上昇し、無月経として発症することがあります。Schiffmannら（1997年）は、MRIで白質異常と卵巣機能不全が共に見られる4人の患者について報告し、これを「卵巣白質ジストロフィー」と名付けました。
Van der Knaapら（1998年）は、発症年齢の異なる5人の患者で白質消失型白質脳症の表現型の多様性について報告しました。幼児期や成人期に発症した患者は、小児期早期に発症した場合に比べて経過が軽度であり、病因は一次軸索障害と一致することを示唆しました。
Rodriguezら（1999年）は、6歳と10歳で運動失調により死亡した2人の患者について、神経病理学的な研究を行い、中枢神経系におけるミエリン形成不全と白質の重度な空洞化を発見しましたが、ミエリン分解物やグリア細胞の反応はほとんど見られませんでした。
Vergheseら（2002年）は、原発性無月経と行動上の問題を呈する2人の姉妹について報告し、脳MRIで白質異常が確認され、剖検で色素性オルソクロマティック白質ジストロフィー（POLD）が観察されました。
Ohlenbuschら（2005年）は、認知障害と視覚性ワーキングメモリー障害を抱える25歳と21歳の姉妹について報告し、両者とも卵巣機能不全が認められました。
Shimadaら（2015年）は、61歳の日本人女性について、軽度の認知障害と進行性の運動障害が認められ、最終的には寝たきり状態に至ったと報告しました。
Zhangら（2015年）は、白質消失型白質脳症を発症した2歳の中国人女児を報告し、てんかん発作や運動機能の進行性の低下が見られました。
遺伝
診断
1. 発達の初期段階: 運動および精神発達は初期には正常であるか、わずかな遅れが見られます。
2. 神経学的悪化の経過: 神経症状は慢性的に進行し、再発性の発作を伴います。軽い感染症や軽度の頭部外傷が悪化のきっかけとなり、無気力や昏睡に至ることもあります。
3. 神経学的症状: 主な症状は小脳性運動失調および痙性で、場合によっては視神経萎縮も認められることがあります。てんかん発作を伴うケースもありますが、主要な徴候ではありません。また、精神能力も影響を受けることがありますが、運動機能に比べると軽度です。
4. MRI所見: MRIでは、大脳半球の白質が左右対称に侵され、白質の一部または全体がプロトン密度、T2強調、T1強調、FLAIR画像で脳脊髄液と同等の信号強度を示すことがあります。小脳の萎縮は軽度から重度まであり、主に小脳虫部に見られます。
追加の診断情報を得るために、磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS）が用いられることがあり、白質スペクトルにおいて通常の信号が著しく減少またはほぼ消失し、乳酸およびグルコースが検出されることがあります。
消失性白質脳症の独特な特徴は、MRIとプロトンMRSで確認されており、最初に報告したのはHanefeldら（1993年）で、3例の患者について記述しています。
病因
分子遺伝学
また、Ohlenbuschら（2005年）は、中等度のVWM患者である2人の姉妹において、EIF2B1遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（V183F；606686.0003）を確認しました。
さらに、Maletkovicら（2008年）は、白質消失を伴う白質脳症の患者において、EIF2B1遺伝子における複合ヘテロ接合性変異（606686.0005および606686.0006）を特定しました。この患者は、EIF2B遺伝子のいずれかに変異を持つ15人のVWM患者の1人でした。著者らは、EIF2B1の変異がVWMの原因となる事例は比較的少なく、これまでの研究ではEIF2B関連障害を持つ患者全体の約1％にすぎないと報告しています。
Leegwaterら（2001年）およびvan der Knaapら（2002年）の研究では、VWMは真核生物の翻訳開始因子eIF2Bの5つのサブユニットのいずれかの変異によって引き起こされることが示されました。
遺伝子型と表現型の関係
患者の発症年齢は4か月から30歳までと幅があり、平均年齢は3.9歳でした。神経症状が見られない軽症例から、24名の死亡例を含む重症例まで、症状の重症度には大きな差が見られました。ただし、変異の種類と発症年齢または症状の重さとの間には明確な相関関係は見出されませんでしたが、EIF2B5のR113H変異およびEIF2B2のglu213-to-gly変異（E213G; 606454.0001）は、より軽度の症状と関連があることがわかりました。
疾患の別名
VANISHING WHITE MATTER LEUKODYSTROPHY
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
