疾患概要
ペティグリュー症候群は、知的発達障害といくつかの神経学的および脳形態学的特徴を持つ複雑な遺伝性疾患です。この症候群は家族間および家族内で多様な症状を示すことが知られています。
症候群の主な特徴は以下の通りです。
知的発達障害: 患者は一般的に知的障害を示し、これは症候群の中核的な特徴です。
コレオアテトーシス: 不随意の急速な動きやゆっくりとした不規則な動きが組み合わさった状態で、運動制御の障害を反映しています。
水頭症: 脳内の髄液が異常に増加する状態で、これにより頭蓋内圧が上昇し、頭部の膨張や神経学的障害を引き起こす可能性があります。
ダンディ・ウォーカー奇形: 脳の小脳における構造的異常で、小脳虫部の発達不全と第四脳室の拡大を特徴とします。
痙攣: 様々なタイプの痙攣や発作が発生する可能性があります。
脳内鉄沈着またはカルシウム沈着: 脳内に鉄やカルシウムが異常に蓄積することがあり、これは神経学的な機能障害を引き起こす可能性があります。
また、ペティグリュー症候群と類似の特徴を持つ他のX連鎖症候群にはWaisman症候群（OMIM番号311510）があります。この症候群も知的発達障害と大脳基底核疾患を伴います。
ダンディ・ウォーカー奇形を伴う別の知的発達障害症候群には、OMIM番号220219で参照される症候群があります。この症候群もダンディ・ウォーカー奇形を特徴とし、知的発達障害を伴う可能性があります。
ペティグリュー症候群のような複雑な遺伝性疾患は、様々な遺伝的および環境的要因が組み合わさって発症することが多いです。これらの症候群の診断と治療は、通常、遺伝学的検査、神経学的評価、および患者の全体的な医療ニーズを総合的に考慮して行われます。
ペティグリュー症候群や関連する症候群についての理解は、遺伝的疾患の診断、予防、治療戦略の開発において重要です。また、これらの症候群に関する研究は、神経発達障害や神経退行性疾患の基本的な生物学的メカニズムの理解にも寄与しています。
臨床的特徴
Fried（1972）: スコットランドの家系でX連鎖性精神遅滞および/または水頭症が確認されました。IQは20から50の範囲で、運動発達の遅れや歩行困難などが観察されました。
Pettigrewら（1991）: オランダ系の家系で、X連鎖型の精神遅滞が確認されました。重度の精神遅滞、筋緊張低下、振戦、発作、特徴的な顔貌、小脳低形成などの症状が観察されました。
Cowlesら（1993）: ダンディ・ウォーカー奇形が観察された家系が報告されました。
Carpenterら（1999）: MRX59と呼ばれる非特異的な精神遅滞を持つ家系が報告されました。罹患者は
Carpenterら（1999）: MRX59と呼ばれる非特異的な精神遅滞を持つ家系が報告されました。罹患者は軽度から重度の精神遅滞を持ち、いくつかの場合には攻撃的な行動が見られました。
Wakelingら（2002）: ダンディ・ウォーカー変異型の男児を出産した2人の姉妹の家族が報告されました。
Turnerら（2003）: X連鎖性劣性遺伝の精神遅滞を持つ家系が報告されました。主な症状には、重度の知的障害、筋緊張低下、歩行遅延、攻撃的な行動などがありました。
Saillourら（2007）: フランスの家族で、8人の男性に精神遅滞が見られました。患者は筋緊張低下、運動発達の遅れ、言語能力の低下などの特徴を持っていました。いくつかのケースでは大脳基底核石灰化や先天性水頭症が観察されました。
これらの報告は、水頭症を伴うX連鎖性精神遅滞の臨床的特徴とその多様性を示しています。遺伝的要因とそれに伴う様々な神経発達障害の理解に貢献しており、疾患の研究や治療法の開発に重要な情報を提供しています。各家系の症状の違いは、遺伝的変異の種類やそれが引き起こす影響の範囲による可能性があります。
マッピング
Carpenterら（1999年）は4世代にわたるMRX59家系の連鎖解析を行い、Xp21.2、Xp22.1、Xp22.2のマイクロサテライトマーカーにおいて、θ=0.00で最大lodスコア2.41を観察しました。この家族性疾患の遺伝的局在は、義務的保因者の出生前診断に役立ちました。
Turnerら（2003年）はX連鎖性精神遅滞を持つ4世代家族の連鎖解析を用いて、DXS7104とDXS418の最も近い組換え点間にマッピングされたマーカーについて、θ=0.0で最大lodスコア4.8を記録し、遺伝子をXp22に位置づけました。
分子遺伝学
Saillourら（2007年）は、X連鎖性精神遅滞を有する2家族でAP1S2遺伝子の2つの病原性変異を同定しました。この中には、Fried（1972年）によって報告された家族も含まれています。
Tarpeyら（2009年）は、208家族のX連鎖性精神遅滞研究で、3家族でAP1S2遺伝子に3つの変異を同定しました。
Cacciagliら（2014年）は、Pettigrewら（1991年）が報告したMRXSの家系の患者において、AP1S2遺伝子のヘミ接合性スプライス部位変異（300629.0006）を同定しました。この変異はX染色体エクソーム配列決定を通じて発見されました。これらの研究は、AP1S2遺伝子の変異がX連鎖性精神遅滞の重要な原因であることを示しており、特にエンドサイトーシス関連の機能障害がシナプスの発達と機能の異常を引き起こす可能性があることを示唆しています。AP1S2はXLMR遺伝子としての重要性を確認し、その変異は複数の家系で観察されています。
歴史
ロッドスコア（lod score）は、遺伝子座が連鎖しているかどうかを評価するために使われる統計的尺度で、特定の遺伝子マーカーが疾患遺伝子座と連鎖している可能性を数値で表します。ロッドスコアが2.0以上であれば、遺伝子座が連鎖している可能性が高いと考えられます。
この発見は、特定の遺伝性疾患の遺伝子座を特定し、その後の研究や治療法の開発につながる重要なステップでした。特に、X染色体上の特定領域と疾患との関連を明らかにすることは、症候群の遺伝的基盤の理解を深める上で貴重な情報を提供します。
疾患の別名
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, WITH DANDY-WALKER MALFORMATION, BASAL GANGLIA DISEASE, AND SEIZURES
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC, FRIED TYPE; MRXSF
MENTAL RETARDATION, X-LINKED 59; MRX59
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC 21; MRXS21
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
