疾患概要
非小細胞肺がん：このタイプは3つの主要な組織型に分けられます。
扁平上皮がん
腺がん
大細胞肺がん
喫煙と肺がんの関係：喫煙はすべてのタイプの肺癌のリスクを高めますが、特に小細胞肺癌と扁平上皮癌との関連が最も強いとされています。一方で、腺がんは喫煙経験のない患者に最も多く見られる肺がんのタイプです。
進行と予後：非小細胞肺癌は進行期に診断されることが多く、予後は不良です。このため、早期発見と治療が特に重要となります。
肺がんの治療は、がんの種類、進行度、患者の全体的な健康状態に応じて異なります。治療法には手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法などがあります。また、喫煙の習慣や環境因子も肺がんのリスクに影響を与えるため、予防にはこれらの因子の管理が重要です。
肺がんは、複数の遺伝子変異と関連しており、これには生殖細胞系列変異および体細胞系列変異の両方が含まれます。以下は、肺がんと関連する主な遺伝子変異の要約です。
遺伝子変異:
EGFR（131550）およびp53（TP53；191170）遺伝子には、生殖細胞系列変異および体細胞系列変異の両方が存在します。
KRAS（190070）、BRAF（164757）、ERBB2（164870）、MET（164860）、STK11（602216）、PIK3CA（171834）、PARK2（602544）遺伝子には体細胞系列変異が同定されています。
遺伝子の増幅:
EGFR、ERBB2、MET、PIK3CA、NKX2-1（600635）など、いくつかの遺伝子の増幅も肺がんと関連しています。
遺伝子の欠失:
DOK2（604977）など、いくつかの遺伝子の欠失も肺がんと関連しています。
遺伝子融合:
ALK/EML4融合遺伝子（105590）が肺がんで同定されています。
多型と肺がん感受性:
ERCC6遺伝子の5プライムSNP（609413）、染色体15q25.1のニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子クラスターのSNP（LNCR2；612052）など、いくつかの多型が肺がん感受性と関連しています。
肺がん感受性遺伝子座は染色体6q23-q25（LNCR1；608935）、5p15（LNCR3；612571）、6p21（LNCR4；612593）および3q28（LNCR5；614210）にマッピングされています。
特定民族との関連:
CYP2A6（122720）およびCASP8（601763）遺伝子の欠失対立遺伝子は、それぞれ日本人および漢民族における肺癌リスクの低下と関連しています。
MPO遺伝子のSNP（606989）は喫煙者における肺癌リスクの低下と関連しています。
これらの遺伝子の変異や多型は、肺がんの発症に影響を及ぼし、疾患の理解と治療戦略の策定に重要な情報を提供します。
臨床的特徴
Ahrendtら（2001年）の研究では、1980年代半ば以降、男性における扁平上皮がんおよび小細胞肺がんの発生率が低下し始めたが、原発性肺腺がんの発生率の低下はそれよりも後の5～10年後まで観察されなかったことが指摘されています。女性においても扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞肺癌の発生率は横ばいか減少に転じましたが、腺癌の発生率は増加し続けました。これらの傾向により、1990年代には肺腺癌が米国で最も一般的な肺癌の型となりました。
この情報は、肺癌の種類や発生率に関する時間経過による変化を示しており、これは肺癌の診断、治療、および予防戦略に関する洞察を提供しています。特に、肺腺癌が増加傾向にあることは、臨床的な対応や研究の重点を示唆しています。
遺伝
一方、Wuら（1996）の研究では、米国における生涯非喫煙者の肺癌に関する多施設共同研究を実施しました。この研究では、646人の女性肺癌患者と1,252人の対照集団が、一親等の近親者の癌の病歴について面接を受けました。環境タバコ煙への曝露を調整した後、両親または兄弟姉妹の気道癌の既往と肺癌リスクの30％増加が関連していたことが示されました。特に、母親や姉妹が肺癌である場合、肺癌のリスクは3倍に上昇しました。また、非喫煙者だけでなく喫煙者の両親や兄弟姉妹においても、肺癌の家族歴とリスクの増加が観察されました。肺癌の家族歴の関連は、肺腺がんに限定するとより強くなりましたが、非喫煙者では他の癌の家族歴と肺癌リスクとの間に関連はなかったと指摘されています。
これらの研究結果は、肺癌における遺伝的要因と環境要因の複雑な相互作用を示唆しています。一方で、Braunらの研究は肺癌に対する明確な遺伝的影響を示すことができませんでしたが、Wuらの研究は肺癌の家族歴がリスクを増加させる可能性があることを示しています。
治療・臨床管理
Fukuokaら（2003年）の多施設共同第II相試験では、日本人の非小細胞肺癌患者において、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（イレッサ）の奏効率がヨーロッパ人由来の集団よりも高いことが明らかにされました。これは、EGFR変異の存在がゲフィチニブ反応性肺癌に関連していることを示唆しています。
Mokら（2009年）のランダム化比較試験では、東アジアの非小細胞肺癌患者において、ゲフィチニブ治療群とカルボプラチン-パクリタキセル治療群の比較が行われました。結果として、EGFR遺伝子変異陽性患者ではゲフィチニブ投与群の無増悪生存期間が有意に長かったことが示されました。
Rosellら（2009年）の研究では、肺癌患者のEGFR遺伝子変異に対する大規模スクリーニングが治療決定に役立つことが示されました。また、エルロチニブ治療を受けた患者において、エクソン19の欠失が無増悪生存期間の改善と関連していたことが示されました。
Bivonaら（2011年）は、EGFR変異肺癌細胞において、NF-κB経路の阻害がエルロチニブ誘発アポトーシスを増強することを示しました。これは、EGFR変異肺癌の治療においてNF-κ-Bをターゲットにする新たなアプローチを提案しています。
Zhangら（2012年）は、エルロチニブに対する耐性を示すEGFR変異肺癌モデルにおいて、AXLの活性化が亢進し、上皮間葉転換（EMT）が証明されたことを報告しました。これは、EGFR TKI治療に耐性を示す肺癌において、AXLをターゲットにすることが新たな治療戦略になる可能性を示唆しています。
これらの研究は、非小細胞肺癌の治療において、遺伝子変異のスクリーニングと個別化された治療戦略の重要性を強調しています。また、治療に耐性を示す場合の新たな治療標的の同定にも貢献しています。
病因
Ramaswamyら（2003）: この研究では、原発性腺癌と転移性腺癌の間の遺伝子発現プロファイルの比較から、転移に関連する17遺伝子の発現シグネチャーが同定されました。彼らの発見は、転移能が原発性腫瘍の早い段階から存在する可能性を示唆しました。
Brockら（2008）: ステージIの非小細胞肺癌（NSCLC）患者における特定の遺伝子のメチル化パターンの分析から、再発リスクとの関連が見つかりました。
Winslowら（2011）: マウスモデルを用いて、KRASの活性化変異とp53経路の不活性化が肺腺癌の発生に関与することを示しました。Nkx2-1遺伝子が悪性化の抑制因子として同定されました。
De Bruinら（2014）: NSCLCの複数の領域からの塩基配列決定により、ドライバー変異の分岐進化と腫瘍内不均一性が明らかになりました。
Zhangら（2014）: 限局性肺腺癌における全エクソームシーケンシングから、腫瘍内の不均一性とサブクローナル変異の割合が再発リスクと関連していることが示されました。
これらの研究は、がんの進行、特に転移のプロセスを理解し、将来の治療戦略を構築するための重要な基盤を提供します。
細胞遺伝学
ALK/EML4融合遺伝子（Sodaら（2007年））:
日本人非小細胞肺癌患者75人のうち5人にALK/EML4融合遺伝子（105590）が存在することを同定しました。
これらの患者にはEGFR遺伝子の変異は見られませんでした。
MAPKAPK2遺伝子座におけるコピー数の変異（Liuら（2012年））:
MAPKAPK2（602006）プロモーター領域にまたがるg.CNV-30450というコピー数多型（CNV）の役割を調査しました。
このCNVは、-1098から転写開始コドンまでの約+664ヌクレオチドまでの1.7kbの配列を持ちます。
中国人4,789人においてg.CNV-30450の2、3、4コピーを検出しました。
がんリスクとg.CNV-30450の関連を調査し、肺がん患者2,332人と対照者2,457人を対象とした3件の独立した症例対照研究を実施しました。
4コピーのg.CNV-30450を持つ被験者は、2コピーまたは3コピーを持つ被験者と比較して、がんリスクが上昇し（オッズ比1.94）、肺がん患者では予後が悪いことが示されました（生存期間中央値はわずか9ヵ月）。
4コピーのg.CNV-30450は、2または3コピーのものと比較して、in vitroおよびin vivoの両方でMAPKAPK2の発現を有意に増加させることが示されました。
これらの研究は、肺がんの発症および進行における特定の遺伝的要素の重要性を示しており、これらの発見は肺がんの診断と治療において重要な情報を提供する可能性があります。特に、ALK/EML4融合遺伝子やMAPKAPK2のコピー数変異は、肺がんの治療戦略の開発において新たなターゲットとなり得ます。
分子遺伝学
Dingら（2008年）、Wangら（2009年）、Kanら（2010年）、Cancer Genome Atlas Research Network（2012年、2014年）による一連の研究は、肺がんおよび肺線維症に関する分子遺伝学的な発見を提供しています。これらの研究の要点は次のとおりです：
Dingら（2008年）:
188のヒト肺腺がんにおいて623遺伝子の塩基配列を決定し、26の発癌に関与する可能性がある遺伝子を同定しました。
変異が頻繁に観察された遺伝子には、チロシンキナーゼ、特にERBB4、EPHA3、KDR、NTRKが含まれていました。
発見された変異はMAPK、p53、WNT、細胞周期、mTORシグナル伝達経路の遺伝子で頻繁に起こることがわかりました。
Wangら（2009年）:特発性肺線維症を持つ2家族の患者において、SFTPA2遺伝子に2つのヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。
Kanら（2010年）:
乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌からなる441の腫瘍において、1,800メガバースのDNAから2,576の体細胞突然変異を同定しました。
これらの変異は、腫瘍のタイプやサブタイプによって大きく異なり、治療可能な標的を含む77の遺伝子が同定されました。
Cancer Genome Atlas Research Network（2012年）:
178の肺扁平上皮癌をプロファイリングし、複雑なゲノム変化を特徴付けました。
11の遺伝子に再発性の変異が認められ、NFE2L2、KEAP1、扁平上皮分化遺伝子、PI3K経路遺伝子、CDKN2A、RB1などの経路が影響を受けていることが明らかになりました。
Cancer Genome Atlas Research Network（2014年）:
切除肺腺癌230例の分子プロファイリングを報告し、高率の体細胞突然変異が観察されました。
RIT1やMGAなど18の遺伝子が統計的に有意に変異し、EGFRの変異は女性患者に多く、RBM10の変異は男性に多かったことがわかりました。
これらの研究は、肺がんの遺伝的背景を理解するための重要な情報を提供し、将来の治療戦略の策定に役立つ可能性があります。
p53変異と肺癌
Hwangら（2003年）の研究は、p53遺伝子の生殖細胞系列変異を持つ人々における肺がんリスクと喫煙の関連性を明らかにしました。この研究では、小児軟部肉腫患者の家族のコホート研究に登録された97家族のメンバー、特にp53遺伝子変異の保因者33人と非保因者1,230人を対象に、肺がんと喫煙関連がんの発生率を評価しました。
主な発見は以下の通りです。
p53変異保因者の肺がんリスクの上昇：p53遺伝子変異を持つ人々では、様々な組織型の肺がんのリスクが上昇していることが観察されました。
喫煙と肺がんリスクの関連：タバコを吸うp53変異保因者は、タバコを吸わない変異保因者に比べて肺がんのリスクが約3倍高い（3.16倍、95％信頼区間 = 1.48-6.78）ことが明らかになりました。
この研究結果は、特定の遺伝的感受性（この場合はp53変異）を持つ人々において、喫煙が肺がんリスクをさらに高めることを示唆しています。また、p53変異を持つ個人にとっては、喫煙を避けることが特に重要であることを強調しています。p53遺伝子は、細胞のDNA損傷応答と腫瘍の抑制に重要な役割を果たすため、その変異はがん発生のリスクを高める可能性があります。
EGFR変異と肺癌
この文章は、EGFR遺伝子変異と非小細胞肺癌（NSCLC）の関連性についてのいくつかの重要な研究を要約しています。
Lynchら（2004年）とPaezら（2004年）の研究では、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブに反応するNSCLC患者の腫瘍においてEGFR遺伝子の変異が同定されました。Paezらの研究は、特に日本の患者においてEGFR遺伝子の変異がより高い頻度で見られたことを報告しました。
Paoら（2004年）の研究は、特に喫煙歴のない人の肺癌において、EGFR遺伝子の特定の変異がゲフィチニブとエルロチニブに対する感受性と関連していることを発見しました。
Maheswaranら（2008年）の研究は、治療前のNSCLC患者の腫瘍検体でEGFR T790M変異を同定し、この変異が治療効果を妨げる可能性があることを示しました。また、循環腫瘍細胞の分子解析が腫瘍遺伝子型の変化をモニターするための有用なツールであることを示唆しました。
これらの研究は、非小細胞肺癌の治療において、EGFR遺伝子の変異のスクリーニングが重要であることを示しています。特に、ゲフィチニブやエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性は、EGFR遺伝子の特定の変異に強く関連しています。また、地理的および民族的差異が肺癌の分子病態に影響を与える可能性があることも示唆されています。
肺癌におけるMET増幅と薬剤耐性
Engelmanら（2007年）の研究では、肺癌においてEGFRキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブやエルロチニブ）に対する耐性のメカニズムとして、MET遺伝子の局所的増幅を特定しました。EGFR活性化変異を持つ肺癌は、これらの薬剤に当初は反応を示しますが、時間が経過すると耐性を獲得することが一般的です。
Engelmanらは、ゲフィチニブ感受性の肺癌細胞株が、MET遺伝子の増幅によってゲフィチニブ耐性を獲得したことを発見しました。この細胞株では、METシグナルを阻害することで、ゲフィチニブに対する感受性が回復したことが示されました。MET増幅は、ゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を示した18の肺癌検体のうち4（22%）で検出されました。
METの増幅は、ERBB3（別名HER3）を介したホスホイノシチド3-キナーゼの活性化を促進し、これがEGFR/ERBBファミリー受容体のシグナル伝達経路を活性化して、ゲフィチニブ耐性を引き起こす原因となると考えられています。Engelmanらは、この発見が、MET増幅が他のERBB駆動型癌においても薬剤耐性を促進する可能性があることを示唆していると結論付けました。
この研究は、肺癌における薬剤耐性のメカニズムを理解する上で重要であり、新たな治療標的の同定につながる可能性があります。特に、MET遺伝子の増幅やシグナル伝達経路の阻害は、耐性獲得後の肺癌治療の新たな方策として重要な役割を果たす可能性があります。
KRAS変異と肺腺癌
Ahrendtら（2001年）による肺原発腺癌患者106人を対象とした研究は、KRAS遺伝子変異と喫煙との関連について重要な洞察を提供しています。以下は、この研究の要点です。
喫煙と肺腺癌:研究に参加した106人の肺腺癌患者のうち、92人（87％）が喫煙者であることが明らかにされました。
KRAS遺伝子変異の頻度:106例中40例（38％）でKRAS遺伝子変異が検出されました。喫煙者においてKRAS変異の頻度が非喫煙者に比べて有意に高いことが示されました（43％対0％；P=0.001）。
KRAS変異の特徴:KRAS変異を有する40の腫瘍のうち39は、コドン12に変異を持っていました。最も一般的な変異は、gly12からcysへの変化（190070.0001）で、25の腫瘍に存在していました。
この研究は、肺腺癌の発生におけるKRAS遺伝子変異の役割、特に喫煙がKRAS遺伝子変異のリスクを高める可能性があることを示しています。KRAS遺伝子変異は肺腺癌の治療と診断において重要なバイオマーカーであり、この研究はその理解を深めるのに貢献しています。
BRAF変異と肺腺癌
Naokiら（2002年）の研究は、肺腺癌におけるBRAF遺伝子の変異に関する重要な発見を報告しています。BRAF遺伝子は、特にメラノーマにおいて突然変異が一般的に見られるセリン・スレオニンキナーゼです。この研究は、127の原発性ヒト肺腺癌のサンプルを対象にBRAF遺伝子の塩基配列を解析し、以下の結果を得ました。
BRAF変異の発見：Naokiらは、127の肺腺癌サンプルのうち2つでBRAF遺伝子の変異を発見しました。一つの変異はエクソン11（164757.0006）に、もう一つの変異はエクソン15（164757.0007）に存在しました。
遺伝子発現データのクラスタリング：これらの変異を持つ腫瘍標本は、遺伝子発現データに基づくクラスタリングによって定義された同じ腺癌サブグループに属していました。
治療の標的としての可能性：著者らは、BRAF変異が肺腺癌のサブセットにおいて抗がん化学療法の標的となる可能性があると提唱しました。
この研究により、BRAF変異はメラノーマだけでなく、肺腺癌の特定のサブセットでも重要な役割を果たす可能性があることが示されました。このような発見は、肺腺癌の治療において新たな標的療法の開発につながる可能性があります。BRAF変異の存在は、治療方針の選択や予後の予測に影響を与えるため、診断の際にこのような遺伝子変異のスクリーニングを行うことが重要です。
ERBB2変異と肺癌
Cancer Genome Project and Collaborative Group（2004年）による研究では、120の原発性肺腫瘍のERBB2遺伝子の塩基配列が決定され、キナーゼドメイン内に変異を持つ腫瘍が4％同定されました。これは、肺癌におけるERBB2遺伝子変異の頻度を示すものです。
この研究は、EGFR阻害剤ゲフィチニブがEGFRのキナーゼドメイン内のインフレーム欠失（例えば、131550.0001）を持つ肺腫瘍に対して効果的であることと関連付けられています。しかし、ERBB2阻害剤が肺癌治療において無効であることが以前に証明されていました。
しかし、Cancer Genome Project and Collaborative Groupは、ERBB2変異を持つ肺癌患者の特定のサブセットにおいて、ERBB2阻害剤の臨床的な再評価が必要であることを示唆しています。これは、肺癌治療における個別化されたアプローチを推進するための重要な情報を提供しており、特定の遺伝子変異を持つ患者に対してより効果的な治療法を提供する可能性があります。
STK11変異と肺癌
Jiら（2007年）の研究では、肺癌におけるLKB1（STK11）遺伝子と他の癌抑制因子の役割を比較し、その結果を発表しました。この研究では、体細胞活性化変異Kras駆動のマウス肺癌モデルを使用し、Lkb1、p53、およびInk4a/Arf（CDKN2A）の遺伝子欠損の影響を調べました。
研究によると、Kras変異はp53やInk4a/Arfの欠損と協力していましたが、Lkb1のホモ接合体不活性化が最も強い影響を示しました。Lkb1欠損腫瘍は、p53またはInk4a/Arf欠損腫瘍と比べて、潜伏期が短く、組織学的スペクトルが広がり（腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌）、転移が多かったことが確認されました。また、Lkb1のヘミ接合体不活性化によっても肺腫瘍形成が促進されました。
ヒトの肺腺癌と扁平上皮癌のサンプルを解析した結果、LKB1の不活性化がそれぞれ34%と19%に認められました。肺癌細胞株とマウス肺腫瘍の発現プロファイリングからは、LKB1抑制に関連する様々な転移促進遺伝子（NEDD9、VEGFC、CD24など）が同定されました。
Jiらの研究は、LKB1が肺腫瘍の発生、分化、転移において重要な役割を果たすことを明らかにしました。この発見は、肺癌の治療戦略の開発において重要な意味を持ち、LKB1を標的とする新たな治療薬の開発につながる可能性があります。
PIK3CA変異と肺癌
Samuelsら（2004年）による肺癌患者に関する研究では、PIK3CA遺伝子の体細胞変異の発生率について調査されました。以下は、この研究の主要なポイントです。
研究では、肺癌24例が調査されました。
その中で1例（4％）にPIK3CA遺伝子（171834）の体細胞変異が同定されました。
この結果は、PIK3CA遺伝子の変異が肺癌の一部の症例において発生することを示しており、これらの変異は肺癌の発生メカニズムにおける少数派の要素となる可能性があることを示唆しています。PIK3CAは細胞増殖、生存、代謝などを調節する重要な経路であるPI3K/AKT経路に関与しており、がんの進行や治療抵抗性に関わる可能性があります。このため、PIK3CA遺伝子の変異は、肺癌の治療や診断において重要な標的となる可能性があります。
NKX2-1の増幅と肺腺癌
Weirら（2007年）の研究は、肺腺癌におけるゲノムのコピー数変化とそのがん発生における役割を大規模に解析した重要なプロジェクトです。この研究は、371の肺腺癌サンプルを高密度一塩基多型アレイを使用して解析し、以下の重要な発見をしました。
コピー数変化の同定：57の有意に再発したコピー数変化の事象が同定されました。これには、染色体の大部分にわたる広範囲なコピー数の増減が含まれており、常染色体の39本中26本がこのような変化を示しました。
局所的な変化：彼らはまた、24の増幅と7つのホモ接合性欠失を含む31の再発性局所事象を同定しました。ただし、肺癌の突然変異に関連したものは6つだけでした。
NKX2-1の増幅：最も一般的な事象である染色体14q13.3の増幅は、サンプルの約12%に認められました。Weirらは、この領域に位置するNKX2-1遺伝子を、肺腺癌のかなりの割合に関与する新たな原発遺伝子候補として同定しました。NKX2-1は系統特異的転写因子をコードする遺伝子です。
この研究は、肺腺癌の発生と進行における遺伝的変化の理解を深めるとともに、肺腺癌の診断や治療において新たな標的となる可能性を示しています。NKX2-1の増幅は、肺腺癌の特定のサブセットにおいて重要な役割を果たす可能性があり、将来的な治療戦略の開発において重要な標的となる可能性があります。
HMOX1多型と肺腺癌感受性
Kikuchiら（2005年）の研究では、日本人の肺腺癌患者151人と対照者153人を対象に、HMOX1遺伝子の(GT)n反復長を調査しました。この研究では、L対立遺伝子（長い(GT)n反復を持つ対立遺伝子）の保有者が肺腺癌患者において対照群よりも有意に高かったことが明らかにされました。L対立遺伝子を持つ人々の肺腺癌のオッズ比は、非L対立遺伝子保有者に比べて1.8（95%信頼区間: 1.1-3.0）でした。
特に、日本人男性喫煙者のグループにおいては、L対立遺伝子保有者の肺腺癌リスクが非常に高く（オッズ比 = 3.3; 95％信頼区間: 1.5-7.4; p = 0.004）、女性の非喫煙者や肺扁平上皮癌患者のグループでは、L対立遺伝子保有者の割合に肺腺癌患者と対照群間の差は見られませんでした。
この研究は、HMOX1遺伝子プロモーターの特定の多型が、特に日本人男性喫煙者における肺腺癌の発生と関連している可能性を示唆しています。これは、肺腺癌のリスク評価や予防戦略の策定において重要な情報を提供する可能性があります。
CDKN1A多型と肺癌感受性
Sjalanderら（1996）の研究では、肺癌患者および慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、p21（CDKN1A）遺伝子の特定の対立遺伝子、すなわちp21 arg31アレル（116899.0001）の頻度が高いことが確認されました。この発見は、p53とそのエフェクタータンパク質であるp21の対立遺伝子変異が肺癌の発生に影響を与える可能性があることを示唆しています。
p21は、細胞周期の調節に関与する重要なタンパク質であり、特にp53によって制御される細胞の成長抑制応答において重要な役割を果たします。この研究により、p21遺伝子の特定の多型が肺癌の感受性に影響を与える可能性があることが示されました。
特に、COPD患者においてp21 arg31アレルの頻度が高いことは、COPDと肺癌のリスクの間に潜在的な遺伝的連関が存在することを示唆しています。COPDは、喫煙との関連がよく知られており、喫煙は肺癌の主要なリスク因子でもあります。この研究結果は、COPD患者における肺癌リスクをさらに理解するための基盤となり、将来的にはより個別化された治療や予防戦略の開発に寄与する可能性があります。
GSTM1多型と肺癌感受性
Bennettら（1999年）による研究は、環境タバコ煙（ETS）に暴露された非喫煙女性における肺がん感受性と、GSTM1遺伝子の多型との関連について調査しました。以下は、この研究の要点です。
研究の背景:
非喫煙女性の中で、ETSに暴露され肺がんを発症したケースに焦点を当てました。
タバコ煙に含まれる化学発癌物質の活性化（CYP1A1）または解毒（GSTM1, GSTT1）に関与する遺伝子を調査しました。
研究方法とサンプル:
白人女性106人の肺がん組織（保存組織、パラフィン包埋組織、DNA）を外科的に切除したサンプルから収集しました。
この中には、ETSに暴露されずに肺がんを発症した喫煙歴のない55人と、ETSに暴露されて肺がんを発症した喫煙歴のない51人が含まれていました。
主要な発見:
ETSに暴露されて肺がんを発症した喫煙歴のない51人の中で、GSTM1ヌルホモ接合体（遺伝子の欠失）である可能性が高かった（オッズ比2.6、95%信頼区間1.1-6.1）。
ETS曝露による肺がんリスクとGSTT1欠損やCYP1A1バリン変異体との関連は認められませんでした。
結論:
喫煙経験がなくGSTM1欠損対立遺伝子（白人集団の約50％に見られる）のホモ接合体である白人女性は、ETSによる肺がん発症リスクが統計学的に有意に高いと結論づけられました。
この研究は、GSTM1遺伝子のヌルホモ接合体がETSに暴露された非喫煙女性の肺がんリスクを高める可能性があることを示唆しており、遺伝的な背景が環境因子によるがんリスクに影響を与えることを強調しています。
FASおよびFASL多型と肺癌感受性
Zhangら（2005年）の研究は、肺がんの感受性とFASおよびFASL遺伝子のプロモーター領域にある2つの機能的多型の関連を調べました。FAS遺伝子（TNFRSF6）とFASL遺伝子（TNFSF6）は、アポトーシス（プログラムされた細胞死）に関与する遺伝子であり、がん発生に重要な役割を果たすと考えられています。この研究は漢民族の肺がん患者1,000人と健康な対照者1,270人を対象に行われました。
研究の主な発見は以下の通りです。
FAS -1377G-A多型の影響：FAS -1377AA遺伝子型を持つ個人は、非保有者に比べて肺がんのリスクが1.6倍高いことが示されました。
FASL -844T-C多型の影響：FASL -844CC遺伝子型を持つ個人は、非保有者に比べて肺がんのリスクが1.8倍高いことが示されました。
両方のホモ接合体遺伝子型のリスク：FAS -1377AAおよびFASL -844CCの両方のホモ接合体遺伝子型を持つ個人は、4倍以上のリスク上昇を示しました。これは遺伝子-遺伝子間の乗法的な相互作用を示唆しています。
サブタイプに関係ないリスク上昇：このリスク上昇は、肺がんのすべてのサブタイプで一貫して観察されました。
Zhangらは、これらの結果が、FASおよびFASLをトリガーとするアポトーシス経路がヒトの発がんに重要な役割を果たしていることを支持するものであると結論づけています。この研究により、特定の遺伝的多型が肺がんの発生リスクに影響を与える可能性があり、アポトーシス経路の調節ががんの予防や治療において重要なターゲットとなる可能性が示唆されています。
CASP8多型と肺癌予防
この文章は、CASP8遺伝子の多型が肺癌予防に関連しているという研究を要約しています。
Sunら（2007年）の研究は、漢民族の集団において、CASP8プロモーターの6塩基欠失（-652 6N del）変異体（601763.0004）が肺癌リスクの低下と関連していることを発見しました。この6塩基欠失は、転写因子である刺激性蛋白質-1（SP1）の結合部位を破壊し、カスパーゼ-8の転写を減少させます。カスパーゼ-8は、免疫細胞の生死に重要な役割を果たし、悪性腫瘍の免疫監視に影響を与えることから、この欠失はがん予防において重要な役割を果たす可能性があります。
生化学的解析により、欠失変異体を有するTリンパ球は、癌細胞抗原で刺激した際にカスパーゼ-8の活性および活性化誘導細胞死が低いことが示されました。このことは、欠失変異体が免疫応答に影響を与え、がん細胞の認識および排除において役立つ可能性があることを示唆しています。
中国人集団のがん患者4,995人と対照者4,972人を対象とした症例対照解析から、この遺伝子変異は肺がんだけでなく、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮頸がん、乳がんなど複数のがんに対する罹患率の低下と関連していることが分かりました。また、対立遺伝子の用量依存的な作用が示されています。
この研究は、がん予防における遺伝子変異の重要性を示し、特にCASP8遺伝子の多型が複数のがんタイプに対するリスク低下に関連していることを明らかにしています。
CYP2A6遺伝子多型と肺癌予防効果
Miyamotoら（1999）の研究では、日本人を対象とした症例対照研究で、CYP2A6遺伝子の多型が肺癌リスクに与える影響を調査しました。CYP2A6は、主に肝臓で発現する酵素で、ニコチンの代謝に重要な役割を果たします。この研究で、CYP2A6遺伝子の欠失変異（122720.0002）を持つ個体は、肺癌患者の集団よりも健常対照群で頻度が高かったことが明らかになりました。
この欠失変異は、CYP2A6の酵素活性の欠如を引き起こし、これがニコチンの代謝を減少させることにより、結果的に肺癌リスクを低下させると考えられています。つまり、CYP2A6遺伝子の欠失変異を持つ人は、ニコチンに対する代謝能力が低いため、喫煙による肺癌リスクが減少する可能性があるということです。
Oscarsonら（1999）の研究では、この欠失変異がヨーロッパ人では稀であることが明らかにされましたが、中国人集団の中では15.1％という高い頻度で存在していることが示されました。この遺伝的多様性が、異なる人口集団間で肺癌リスクの違いを部分的に説明している可能性があります。
これらの研究結果は、肺癌の予防と治療において遺伝的要因を考慮することの重要性を示しています。特に、個々の遺伝的背景に応じた喫煙の影響や、肺癌リスクに関する個別化された予防策の開発に寄与する可能性があります。
喫煙者におけるMPO多型と肺癌予防効果
Taioliら（2007年）による研究は、喫煙者におけるMPO（ミエロペルオキシダーゼ）遺伝子の-463G/A多型と肺がんリスクとの関連に焦点を当てています。以下は、この研究の要点です。
MPO遺伝子の多型:MPO遺伝子の-463G/A多型（606989.0008）は、肺がんに対する個人の感受性に影響を与える可能性があると考えられています。
研究の発見:Taioliらは、この特定の多型が喫煙者の肺がんに対する抵抗性をもたらすことを発見しました。これは、MPO遺伝子の特定の変異が、タバコ煙中の化学物質の代謝や分解の仕方に影響を与えることを示唆しています。
臨床的意義:この研究は、遺伝的要因が個人の肺がんリスクにどのように影響するかを理解する上で重要です。MPO遺伝子の多型は、肺がんの予防や早期発見のためのバイオマーカーとしての可能性を持っています。
この研究は、遺伝的要因が喫煙に関連する肺がんリスクにどのように寄与するかを示し、個別化医療やリスク評価において重要な情報を提供することができます。
肺癌におけるSOX2増幅
Bassら（2009年）の研究は、肺がんおよび食道扁平上皮がんにおけるSOX2遺伝子の増幅とその癌生物学的意義についての重要な発見を提供しています。SOX2は、転写因子遺伝子であり、正常な扁平上皮の発達や気管基底細胞の分化と増殖、さらには多能性幹細胞の誘導に重要な役割を果たしています。
この研究の主な発見は以下の通りです。
SOX2遺伝子の増幅：染色体3q26.33上のゲノム増幅のピークにSOX2遺伝子が含まれていることが肺がんと食道扁平上皮がんにおいて示されました。
SOX2の発現と細胞増殖：RNA干渉実験により、SOX2の発現が肺および食道の細胞株の増殖およびアンカレッジ非依存性増殖に必要であることが明らかになりました。
SOX2の異所性発現：SOX2の異所性発現は、FOXE1やFGFR2と協力して、不死化された気管気管支上皮細胞を形質転換しました。
扁平上皮分化と多能性マーカーの発現：SOX2駆動腫瘍は、扁平上皮分化と多能性の両方のマーカーを発現しました。
これらの発見から、BassらはSOX2を肺および食道扁平上皮がんにおける系統生存癌遺伝子であると結論づけました。これは、SOX2がこれらのがんタイプの発生および進行に重要な役割を果たしていることを意味し、がんの診断、予後評価、および治療戦略において重要な意味を持つ可能性があります。SOX2の増幅や活性化は、がん細胞の増殖や生存において重要な機能を果たすと考えられ、これを標的とする新たな治療法の開発につながる可能性があります。
肺癌におけるDOK2の欠失
Bergerら（2010年）の研究では、199の原発性ヒト肺腺癌サンプルのうち37%でDOK2遺伝子の1コピーの欠失が見られることが示されました。DOK2遺伝子は染色体8p21.3に位置し、ヒト肺癌で最も頻繁に欠失する領域の一つです。この欠失は、DOK2タンパク質の発現消失と相関していました。
同様に、DOK1遺伝子（染色体2p13.1に位置）の欠損はサンプルの1.5％で、DOK3遺伝子（染色体5q35.3に位置）の欠損はサンプルの7.0％で観察されました。マウスを用いた研究から、ほとんどの腫瘍サンプルで野生型対立遺伝子が保持されており、Dok2のハプロ不全が腫瘍形成に十分であることが示されました。
これらの結果は、DOK2がヒト肺癌において癌抑制因子としての役割を果たしている可能性を示唆しています。DOK2遺伝子の欠失は、特定の肺腺癌患者における腫瘍進行の原因となる可能性があり、この遺伝子の欠失を標的とする治療戦略の開発に寄与する可能性があります。
C10ORF97遺伝子多型と非小細胞肺癌感受性
Shiら（2011年）の研究では、C10ORF97遺伝子（611649）のプロモーター領域に存在する特定のSNP（単一ヌクレオチド多型）、すなわち216C-T SNP（rs2297882）が翻訳効率に影響を及ぼすことが同定されました。この研究は、特に非小細胞肺癌におけるこの遺伝子の役割を明らかにすることを目的としていました。
研究によると、T対立遺伝子はC対立遺伝子に比べてC10ORF97タンパク質のレベルが低いことと関連していました。418人の中国人非小細胞肺癌患者と743人の健康対照者を対象に遺伝子型解析を行った結果、TT遺伝子型を持つ人はTCまたはCC遺伝子型を持つ人と比較して肺癌になるリスクが高いことが示されました（オッズ比1.73、p=4.6×10^(-5)）。
この発見から、C10ORF97遺伝子は癌抑制遺伝子として機能する可能性があることが示唆されています。また、この遺伝子の低レベル発現が腫瘍形成に寄与する可能性があります。この研究は、非小細胞肺癌の発症メカニズムに新たな光を当てるものであり、将来的には新たな治療標的や予防策の開発に寄与する可能性があります。特に、C10ORF97遺伝子の機能や調節機構のさらなる解明が重要となるでしょう。
集団遺伝学
Haimanら（2006年）の研究:
研究は、183,813人のアフリカ系アメリカ人、日系アメリカ人、ラテン系アメリカ人、ハワイ先住民、白人を対象に行われました。
8年間の追跡期間中に、1,979例の肺癌偶発症例が前向きに同定されました。
その結果、タバコを吸うアフリカ系アメリカ人とハワイ先住民は、白人、日系アメリカ人、ラテン系アメリカ人よりも肺がんにかかりやすいことが示されました。
Risch（2006年）の論考:
疾病の頻度に関する人種的・民族的差異についての議論の問題点について論じています。
生物学的決定論の概念を強化する恐れがあるため、集団間の違いにおける遺伝学の役割を論じることは難しいと指摘しています。
人種や民族のカテゴリーは主に社会的なものであり、遺伝的な内容はない、または関連性が低いと主張する見解もあることを述べています。
これらの研究と論考は、肺がんリスクに関連する集団遺伝学の複雑さを示しており、人種や民族に基づく健康格差の理解には慎重なアプローチが必要であることを示唆しています。医学的研究において人種や民族の分類がどのように使用されるかについては、生物学的な要素と社会的な要素の両方を考慮する必要があります。
疾患の別名
ADENOCARCINOMA OF LUNG, INCLUDED
NONSMALL CELL LUNG CANCER, INCLUDED
LUNG CANCER, PROTECTION AGAINST, INCLUDED
肺胞細胞がんを含む
肺腺がん、含まれる
非小細胞肺がん、含まれる
肺がん、予防、含まれる
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
