疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation 脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症 611105 AR 3
染色体1q25に位置するミトコンドリア性アスパルチルtRNA合成酵素（DARS2；610956）の遺伝子におけるホモ接合または複合ヘテロ接合の変異が、脳幹及び脊髄の病変と乳酸の上昇を特徴とする白質脳症（LBSL）を引き起こす可能性があることが示されています。このため、この項目では番号記号（#）が使用されています。
概要として、脳幹と脊髄の病変、そして乳酸上昇を伴う白質脳症（LBSL）は、磁気共鳴画像法（MRI）やスペクトロスコピーにより確認できる、非常に特徴的な異常の集合に基づいて定義されます。患者は徐々に進行する小脳の失調、痙攣、後柱の機能障害を示し、場合によっては軽度の認知障害や身体機能の低下が伴うことがあります。
LBSLとは脳内の白質に影響を及ぼす遺伝子障害であり、主に神経系の特定部位に異常が見られ、乳酸レベルの上昇が特徴であることを説明しています。MRIやスペクトロスコピーなどの医療画像技術を通じて、この病状は独特な異常パターンによって特定されます。
脳幹および脊髄の病変と乳酸上昇を伴う白質脳症（LBSL）は、脳と脊髄に影響を及ぼす進行性の病気です。この病気は、脳の白質に異常が現れることで特徴付けられ、白質は神経インパルスを伝達するための神経細胞の線維（軸索）を含む組織です。
患者の大半は小児期や青年期に運動機能障害を経験しますが、中には成人期になってから症状が現れる人もいます。LBSLの特徴として、筋肉が異常に硬くなる（痙縮）現象や、運動の協調が困難になる（運動失調）現象が見られます。加えて、手足の位置や振動を感じ取る感覚が失われます。これらの運動や感覚の問題は、特に脚に影響を与え、歩行を難しくします。多くの患者はやがて車椅子の使用を必要とし、その必要が生じる年齢は様々で、10代であることもあります。
LBSLの患者には、他にも様々な症状が現れる場合があります。例えば、てんかん発作、言語障害（構音障害）、学習障害、精神機能のわずかな低下などです。軽度の頭部外傷の後には、重篤な合併症が生じやすく、意識の喪失、その他の可逆的な神経学的問題、発熱などを引き起こすことがあります。
MRI（磁気共鳴画像法）を用いると、LBSL患者の脳には特有の変化が確認できます。これらの変化は主に脳の特定の白質部位、脳幹、脊髄内の特定の領域（路）、特に錐体路や後柱に見られます。また、多くの患者の脳白質では、乳酸という物質が高濃度で存在しており、これはMRS（磁気共鳴分光法）という別の検査で特定されます。
DARS2遺伝子における少なくとも25種類の変異が、歩行困難や乳酸上昇を伴う特定の白質脳症（LBSL）に関連していることが明らかにされています。これらの変異の中で最も一般的なものは、ミトコンドリア内でアスパラギン酸をtRNAに結びつける役割を持つアスパルチルtRNA合成酵素をコードする遺伝子の情報のつなぎ合わせを妨げます。この過程が正しく行われないため、大部分のコピーでは酵素が正常に生成されず、ただし少量ではあるものの、一部のコピーが正常につなぎ合わされて正しい酵素が作られる状況が生じます。他の変異では、この酵素の構成アミノ酸が1つだけ異なり、その結果として酵素の活性が低下します。活性の低下は、ミトコンドリアタンパク質へのアスパラギン酸の付加を困難にし、その機能を妨げます。
これらの遺伝子変異がどのようにしてLBSLの特定の徴候や症状を引き起こすのかは、まだ完全には理解されていません。ミトコンドリアのアスパルチルtRNA合成酵素の活性が低下することが、なぜ脳や脊髄の特定の部位に特異的な影響を及ぼすのかについて、研究者も明確な説明を持っていません。
臨床的特徴
2004年、Linnankiviらはさらに5人の患者について報告し、MRSによって全患者の白質でN-アセチルアスパラギン酸の減少と乳酸の増加が示されました。感覚性運動失調と振戦は3歳から16歳の間に発現し、思春期には遠位痙縮が見られました。また、5例中2例は兄弟でした。
Serkovらによる2004年の報告では、小児期に発症し緩やかに進行する、精神障害や錐体・小脳機能障害、時に後柱機能障害を伴う新たな5人の患者が紹介され、この疾患をLBSLと命名しました。
Petzoldらは2006年に、MRSで乳酸が正常であった成人発症の白質脳症を有する兄弟を報告しました。発症はそれぞれ20歳と23歳で、不安定な歩行、両足のこわばり、両側の不器用さが特徴でした。
Isohanniらは2010年に、Linnankiviらが報告したLBSL患者5人の臨床的特徴を再評価し、新たに3人を追加報告しました。ほとんどの患者が2歳から15歳で発症し、運動発達に不安定さや遅れが見られましたが、振戦、運動失調、構音障害、痙縮の進行性発症が一般的な特徴でした。また、遠位脱力や振動・知覚低下を伴う軸索性末梢神経障害が新たな所見として報告されました。
Miyakeらによる2011年の研究では、DARS2遺伝子のホモ接合体変異に起因する重症型LBSLを有する日本人兄妹3人が報告されました。21歳の発端者は3歳で様々な神経系の症状を発症しましたが、この遺伝子変異は以前には報告されていませんでした。
Van Bergeらは2014年に、LBSL患者66人の臨床的特徴を検討しました。患者は平均8歳で最初の神経学的症状を示し、特に歩行失調を含む小脳失調が一般的でした。一部の患者は発達遅延があり、自立歩行ができない例もありました。
臨床的ばらつき
Synofzikらによる2011年の研究では、25歳のドイツ人女性が3年間にわたり発作性の運動誘発性歩行失調を経験した事例が報告されました。この女性は、1日に最大5回まで発生する反復発作性運動失調を示し、発作は数秒から5分間続くことがありましたが、時間が経つにつれてその頻度は1日に最大23回まで増加しました。他にも、遠位部に軽度の位置感覚と振動感覚の障害、下肢の軽度の痙縮、および反射の亢進が観察されましたが、永続的な小脳失調や歩行時の痙縮はみられませんでした。検査では血清中の乳酸値が断続的に上昇し、脳のMRIでは小脳白質、大脳の深部白質、および脳室周囲にT2強度が高い病変が確認され、さらに錐体路と背柱の一部にも病変が見られました。アセタゾラミドという薬による治療で、発作の頻度は有意に減少しました。遺伝子解析により、DARS2遺伝子にホモ接合体変異（R609W；610956.0013）が見つかり、既知の反復発作性運動失調症に関連する遺伝子変異は認められませんでした。この研究は、この疾患が表現型が比較的軽度であり、反復発作性運動失調を示す場合があることを明らかにしました。
マッピング
遺伝
「常染色体劣性遺伝」とは、病気が発症するためには両親から受け継いだ両方の遺伝子に変異が存在する必要がある遺伝のパターンを指します。ここで言及されている「DARS2遺伝子」は、特定の遺伝子変異が関連していると特定された遺伝子で、このケースではLBSLの発症に直接関係しています。
頻度
原因
タンパク質が合成される際には、アミノ酸が特定の順序で連結され、タンパク質を形成するアミノ酸の連鎖が作られます。アスパルチルtRNA合成酵素は、ミトコンドリアで合成されるタンパク質に、アスパラギン酸というアミノ酸を適切な位置に付加することで、このプロセスに貢献しています。
DARS2遺伝子に変異が生じると、アスパルチルtRNA合成酵素の活性が低下し、ミトコンドリアタンパク質へのアスパラギン酸の付加が阻害されます。この変異がLBSLの症状や徴候にどのように関係しているのかは現在のところ不明です。特に、この酵素の活性低下が脳や脊髄の特定の部位にどのように影響を及ぼすのか、そのメカニズムは未解明であり、研究が続けられています。
分子遺伝学
2014年のVan Bergeらによる別の研究では、120人のLBSL患者のDARS2遺伝子変異が調査されました。この研究で、60種類の異なる変異が同定され、これらの変異は遺伝子全体にわたって見られました。116人の患者には複合ヘテロ接合体変異が、4人の患者にはホモ接合体変異が存在しました。特に注目すべきは、患者の94%にあたる113人が、DARS2遺伝子のエクソン3の直上にあるイントロン2のポリピリミジントラクトにヘテロ接合性の変異を持っていたことです。この領域では13種類の変異が同定され、最も一般的な変異は88人の患者に見られた228-20_-21delTTinsC（610956.0001）でした。イントロン2のポリピリミジントラクトの変異は、複合ヘテロ接合体の患者にのみ見られました。
疾患の別名
Mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase deficiency
ミトコンドリア性アスパルチルtRNA合成酵素欠損症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
