ヘルマンスキー・パドラック症候群2　Hermansky-Pudlak症候群2

ヘルマンスキー・パドラック症候群-2（HPS2）は、染色体5q14に位置するAP3複合体のβ-3Aサブユニット（AP3B1；603401）をコードする遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって発症します。このため、文献においてはこの疾患を指す際に数字記号（#）が使用されることがあります。

Hermansky-Pudlak症候群（HPS）は、血小板欠損と眼皮膚アルビニズムを特徴とする希少な常染色体劣性遺伝性疾患です。HPS2は、他のHPSのタイプと比べて免疫不全を伴うことが特徴で、特に先天性好中球減少症があり、これにより感染症に罹患しやすいとされています（Jung et al., 2006）。HPSの一般的な表現型や遺伝的異質性に関する情報は、HPS1（203300）の項目で詳しく記述されています。

ヘルマンスキー・パドラック症候群（HPS）は、眼皮膚アルビニズムを特徴とする疾患で、患者は通常、色白の皮膚と白色または淡色の毛髪を持ちます。日光暴露による皮膚損傷や皮膚がんのリスクが高く、眼の色素沈着の減少により視力低下、眼振、羞明が見られます。これらの視力障害は通常、幼児期以降安定しています。HPS患者は血液凝固の問題があり、出血が長引くことがあります。一部の患者は肺線維症を発症し、呼吸障害により寿命が短くなることがあります。また、肉芽腫性大腸炎や腎不全などの症状も報告されています。

HPSには11つの病型があり、それぞれの症状や遺伝的原因によって区別されます。1型、2型、4型は肺線維症を伴い、最も重篤な病型です。3型、5型、6型は症状が軽い傾向にあり、7型、8型、9型については詳細がほとんどわかっていません。

ヘルマンスキー・プドラク症候群（HPS）は遺伝的に多様で、異なる遺伝子の変異によって発症するいくつかのタイプがあります。
Hermansky-Pudlak syndrome 1（HPS1）（OMIM＃203300）は、10q24.2に位置するHPS1遺伝子（604982）が原因。
HPS2（608233）: 染色体5q14上のAP3B1遺伝子（603401）の変異により発症。
HPS3（614072）: 染色体3q24上のHPS3遺伝子（606118）の変異に起因。
HPS4（614073）: 染色体22q12上のHPS4遺伝子（606682）の変異に起因。
HPS5（614074）: 染色体11p14上のHPS5遺伝子（607521）の変異に起因。
HPS6（614075）: 染色体10q24上のHPS6遺伝子（607522）の変異に起因。
HPS7（614076）: 染色体6p22上のDTNBP1遺伝子（607145）の変異に起因。
HPS8（614077）: 染色体19q13上のBLOC1S3遺伝子（609762）の変異に起因。
HPS9（614171）: 染色体15q21上のPLDN遺伝子（604310）の変異に起因。
HPS10（617050）: 19p13染色体上のAP3D1遺伝子（607246）の変異に起因。
HPS11（619172）: 6p24染色体上のBLOC1S5遺伝子（607289）の変異に起因。
これらの遺伝子は、色素形成、血小板機能、肺機能などに関わるため、それぞれのHPSのタイプによって異なる臨床的特徴が見られます。

Kotzotら（1994年）は、トルコの血族から生まれたいとこ同士である男児と女児を報告しました。これらの患者はチロシナーゼ陽性の眼皮膚アルビニズム、再発性の細菌感染症、顆粒球減少症、間欠性血小板減少症、小頭症、突出した中顔面、粗く突出した毛髪、軽度の精神遅滞を有していました。Jungら（2006年）の追跡調査によると、両者は細菌性歯周炎を伴う重度の虫歯、皮膚膿瘍の再発、肺炎の発症、血小板減少と脾腫を認めたが、長引く出血はなかった。免疫学的研究では、好中球の機能異常は検出されなかったが、ナチュラルキラー（NK）細胞は減少していました。

Huizingら（2002年）は、アメリカ先住民の血を引く5歳の男児を報告しました。彼は眼皮膚アルビニズム、再発性感染症、肝脾腫、好中球減少、血小板減少を有し、生後1年目に重症の呼吸器感染症と好中球減少症を呈しました。彼はまた、異形顔貌、軽度の発達遅滞、両側軽度の伝導性難聴、眼振を有していました。

Endersら（2006年）は、もともとGriscelli症候群2型と考えられていた2歳の患者を報告しました。この患者はAP3B1遺伝子のホモ接合体変異によりHPS2と診断され、好中球減少、血小板凝集障害、血小板脱顆粒障害を示しました。3歳の時に治療抵抗性の劇症型血球貪食性リンパ組織球症（HLH）を発症し、EndersらはHPS2が家族性血球貪食症候群のグループに属し、造血幹細胞移植の適応となる可能性があると結論づけました。

1994年にKotzotらによって報告された家族において、ヘルマンスキー・プドラック症候群（Hermansky-Pudlak Syndrome, HPS）の遺伝パターンは、常染色体劣性遺伝と一致することが確認されました。常染色体劣性遺伝は、両親が共に病気の原因となる遺伝子の変異を1つずつ（ヘテロ接合体）持っているが、自身は症状を示さない場合に、その子供が病気になる可能性がある遺伝のパターンです。

ヘルマンスキー・プドラック症候群は、色素沈着異常、出血傾向、および肺や腸の線維化などを特徴とする疾患で、複数の遺伝子の変異が関与しています。この症候群の特定のタイプは特定の遺伝子変異に関連していることが知られており、Kotzotらの報告は、HPSの遺伝的な理解を深める上で重要な貢献をしました。

常染色体劣性遺伝疾患では、両親がそれぞれの変異を子に伝えることによって、子供が症状を示すことがあります。この知識は、遺伝カウンセリングや疾患の診断、および管理戦略の策定において重要です。

ヘルマンスキー・パドラック症候群は、ほとんどの集団では珍しい疾患で、世界的に50万人から100万人に1人の割合で発生するとされています。1型はプエルトリコ、特に島の北西部で多く見られ、1,800人に1人の割合で発症しています。3型はプエルトリコ中部の人々に多く見られます。また、インド、日本、イギリス、西ヨーロッパなど、世界の多くの地域で患者が確認されています。

ヘルマンスキー・プドラック症候群は、少なくとも11つの異なる遺伝子に関連しています。これらの遺伝子は、リソソーム関連小器官（LRO）と呼ばれる特殊な細胞構造の形成と輸送に関わる4つのタンパク質複合体を作る命令を提供します。LROはリソソームに似ていますが、特別な機能を持ち、メラノサイト（色素産生細胞）、血小板（血液凝固細胞）、肺細胞など特定の細胞種に存在します。

この症候群に関連する遺伝子に変異があると、LROの形成や機能が損なわれ、眼皮膚アルビニズム、出血の問題、肺線維症などの症状が引き起こされます。同じタンパク質複合体に関与する遺伝子の変異は、似たような徴候や症状を引き起こすことが一般的です。

特に、HPS1遺伝子の変異はプエルトリコ出身のヘルマンスキー・プドラック症候群患者の約75％、他の集団の患者の約45％に見られます。HPS3遺伝子の変異はプエルトリコ出身の患者の約25％、その他の地域の患者の約20％に認められます。他の関連する遺伝子は、この症候群の症例のごく一部を占めています。

この症候群の一部の患者では遺伝的原因がまだ不明であり、研究が進行中です。

ヘルマンスキー・パドラック症候群2型の原因となるのは、アダプタータンパク質-3 (AP3) 複合体のβ3Aサブユニットの欠損です。AP3はゴルジ体やチューブ状エンドソームコンパートメントからエンドソーム・リソソーム関連オルガネラへのカーゴタンパク質の輸送に関与しています。

Dell’Angelicaら(1999)の研究では、HPS2を持つ兄弟の線維芽細胞が変異型β-3Aの分解が亢進していることが明らかにされ、これがAP3レベルの激減に繋がっていることが判明しました。AP3の欠損はリソソーム膜タンパク質の表面発現の増加をもたらしましたが、非ライソソームタンパク質の発現には影響を与えませんでした。

Sugitaら（2002）による研究では、HPS2患者のAP3欠損細胞において、CD1Bがリソソームへの効率的なアクセスができず、微生物脂質抗原を効率的に提示できないことが示されました。

Clarkら（2003）は、HPS2患者のCD8陽性細胞傷害性Tリンパ球（CTL）において、AP3欠損が微小管を介した移動の喪失とCTLを介した殺傷の重大な喪失につながることを発見しました。

Fontanaら(2006)の研究では、HPS2に罹患した2人の兄弟姉妹のナチュラルキラー細胞およびIL2活性化ナチュラルキラー細胞の細胞溶解活性の劇的な低下が観察されました。これは、NK細胞のパーフォリンレベルの

低下と関連があり、自然免疫の障害を示唆しています。また、これらの患者の好中球にはエラスターゼ含量の減少とCD63発現の増加が見られました。

これらの研究は、HPS2型ヘルマンスキー・プドラック症候群が免疫系に及ぼす影響を示しており、特に自然免疫の障害が特徴であることが強調されています。AP3複合体の欠損による影響は、リソソーム関連オルガネラの機能不全や免疫応答の異常につながることが明らかにされています。これらの発見は、HPS2型ヘルマンスキー・プドラック症候群の理解を深め、将来的な治療法の開発に貢献する可能性があります。

分子遺伝学の研究により、ヘルマンスキー・プドラク症候群-2（HPS2）におけるAP3B1遺伝子の変異が明らかにされています。

Dell’Angelicaら（1999年）: HPS2を有する2人の兄弟において、AP3B1遺伝子の突然変異（603401.0001-603401.0002）を同定しました。

Huizingら（2002年）: 重症型HPS2患者において、AP3B1遺伝子の2つのナンセンス変異（603401.0007; 603401.0008）の複合ヘテロ接合を同定。ノーザンブロット分析では、AP3B1のmRNA転写物が検出されず、ナンセンスが介在するmRNAの崩壊が示唆されました。

Clarkら（2003年）: 免疫不全を示すHPS患者のCD8陽性CTLがAP3のβ-3A、γ、mu-3Aサブユニットを欠損しており、HPS2と一致することを発見。PCR分析により、AP3B1遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合（603401.0003）を同定しました。

Jungら（2006年）: Kotzotら（1994年）によって報告されたトルコ人大家族のHPS2患者2人において、AP3B1遺伝子のホモ接合性欠失（603401.0005）を同定しました。

これらの研究は、AP3B1遺伝子の変異がHPS2の原因であることを示しており、特に免疫不全の症状と関連しています。

1999年、Spritzはメラノソーム、リソソーム、細胞質顆粒への小器官特異的タンパク質の輸送に関する総説の中で、ヘルマンスキー・プドラック症候群（Hermansky-Pudlak Syndrome, HPS）の命名法に関する提案を行いました。この提案により、AP3B1遺伝子の変異によって引き起こされるHPSの形態をHPS2と命名し、それ以前に知られていた形態をHPS1とすることが提案されました。

この提案は、HPSの異なる遺伝的形態を区別するためのもので、HPSには複数のサブタイプが存在することを明確にしました。HPS1とHPS2の区別は、遺伝的診断、治療戦略の策定、および患者への遺伝カウンセリングにおいて重要な意味を持ちます。HPSの各サブタイプは特定の遺伝子変異に関連しており、これらの遺伝子はメラノソーム、リソソーム、その他の小器官へのタンパク質の輸送に関与しています。

Spritzの提案は、HPSのより体系的な理解に貢献し、疾患の分類と命名の標準化に向けた重要なステップとなりました。これにより、研究者や医療提供者はHPSの異なるタイプをより正確に識別し、患者に最適なケアを提供するための情報を得ることができます。

www.omim.org/entry/608233
www.omim.org/entry/203300