ヘイン・スプルー・ジャクソン症候群

DNMT3A

HEYN-SPROUL-JACKSON SYNDROME; HESJAS
ヘイン・スプール・ジャクソン症候群（HESJAS）は、第2染色体2p23に位置するDNMT3A遺伝子（602769）のヘテロ接合性変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。このエントリーには番号記号（#）が付いているのは、遺伝子変異と疾患との直接的な関連が証明されているためです。

DNMT3A遺伝子の変異は、タットン・ブラウン・ラーマン症候群（TBRS、615879）の原因にもなりますが、HESJASではその逆の表現型として、小頭症性小人症と著しい発達遅延が見られます。HESJAS患者は発達の遅れと共に、知的障害や身体の小ささを特徴とします（Heyn et al., 2019）。

Heyn ら（2019）は、13歳、19ヶ月、4.5歳の3人の患者について報告しており、これらの患者は小頭症および全身の発達遅延を特徴としていました。全員が子宮内発育遅延を呈し、出生後の成長も著しく遅れていました。患者は低身長（-3.2～-5.4 SD）、低体重（-2.6～-5.2 SD）、小頭症（-4.1～-6.6 SD）を示し、成長ホルモンの値は正常で、2人に対して行われた脳画像検査も正常でした。骨格調査および骨年齢も基本的に正常でしたが、1人の患者には11対の肋骨が認められました。

その他の特徴として、まばらな髪、短い中手骨および指骨、軽度の反復感染が見られました。また、1人の患者には広い額、眼瞼内反、斜視といった奇形があり、さらにこの少年には巨大陰嚢症が見られました。患者全員に知的発達障害があり、13歳の患者は言葉を話すことができませんでした。

Heyn ら（2019年）が報告したヘイン・スプラウル・ジャクソン症候群（HESJAS）患者におけるDNMT3A遺伝子のヘテロ接合性変異は、すべて新生変異として発生しました。これは、これらの変異が患者の両親から遺伝したものではなく、患者自身で初めて発生した変異であることを意味します。

Heyn ら（2019年）は、ヘイン・スプラウル・ジャクソン症候群（HESJAS）患者3人において、DNMT3A遺伝子の保存されたPWWPドメインにおける新生ヘテロ接合性ミスセンス変異（W330RおよびD333N）を特定しました。これらの変異はエクソームシーケンスにより発見され、サンガーシーケンスによって確認されました。さらに、これらの変異はgnomADやExACなどの大規模データベースでは発見されていませんでした。

in vitroの機能発現研究によると、W330R変異体はヒストン修飾（H3K36me2およびH3K36me3）と結合できず、野生型DNMT3Aと異なる結合特性を示しました。D333N変異も同様の影響を与えると予測されています。患者由来の細胞を分析した結果、これらの変異がクロマチンへの結合特異性を変化させ、複数の遺伝子において過剰なDNAメチル化を引き起こしていることが明らかになりました。特に、HOX遺伝子などの転写や発生プロセスに関連する遺伝子に影響が及んでいました。

この研究は、DNMT3A変異がポリコーム抑制複合体（PRC）標的遺伝子の過剰メチル化を引き起こし、発達遺伝子に影響を与えることで、HESJASの表現型を引き起こすメカニズムを明らかにしています。

MICROCEPHALY, SHORT STATURE, AND IMPAIRED INTELLECTUAL DEVELOPMENT 小頭症、低身長、知的発達障害　

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