疾患概要
ファンコニー貧血相補群D1は、染色体13q13に位置するBRCA2遺伝子（600185）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因となる可能性があるため、番号記号（#）が付けられています。この病態は、遺伝子変異に起因するDNA修復メカニズムの障害に関連しています。
ファンコニー貧血（FA）は、遺伝的および臨床的に不均一な疾患で、ゲノムの不安定性を引き起こします。FAの患者は主要臓器の発育異常、早期に発症する骨髄不全、そして高い癌リスクを特徴とします。FAの細胞学的特徴は、DNA架橋剤に対する過敏性と、DNA修復の欠陥を示唆する高頻度の染色体異常です。これは、FA患者の細胞がDNA損傷に対して通常より敏感であることを示しており、その結果、修復機能が正常に働かないことが原因で様々な臨床症状が現れます。
FAは複数の異なる遺伝子変異によって引き起こされる可能性があるため、この病気は非常に多様な臨床経過をたどることがあります。これらの遺伝子は、DNA損傷の修復に関与する複雑な経路に関わっています。FAの診断と治療は、その遺伝的な多様性と、関連する合併症のリスクにより複雑になることがあります。
した。
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ファンコニー貧血（FA）は、遺伝的に不均一で、DNA修復の欠陥によって特徴づけられる疾患です。この病気は、特にDNA架橋剤に対する過敏性や、高い癌のリスクなど、さまざまな臨床症状を伴います。FAの細胞はDNA修復の際に染色体異常を示し、これが疾患の進行に関与しています（Deakyne and Mazin, 2011による要約）。
FAに関連する複数の遺伝子があり、これらの遺伝子はFA/BRCA経路を構成してDNA損傷の修復に関与します。この経路には、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCLなどの核内多タンパク質コア複合体が含まれており、これらはFANCD2タンパク質の活性化に重要な役割を果たしています（Soulierら, 2005）。
FAの症例には、VACTERLまたはVACTERL-Hの表現型が見られることがあり、これらはFANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCLなどの相補群でも報告されています（McCauleyら、2011； Savageら、2015）。
●VACTERL
Vertebral anomalies: 脊椎の異常
Anal atresia: 肛門閉鎖症
Cardiac defects: 心臓の欠陥
Tracheo-Esophageal fistula: 気管食道瘻（気管と食道の間の異常な接続）
Renal anomalies: 腎の異常
Limb abnormalities: 四肢の異常
●VACTERL-Hは上記にHydrocephalus: 水頭症 が加わります。
ファンコニー貧血の遺伝的不均一性
FANCA（227650）：染色体16q24.3上のFANCA（607139）の変異が原因です。
FANCB (300514): 染色体Xp22上のFANCB (300515)の変異に起因します。
FANCC (227645): 染色体9q22上のFANCC (613899)の変異により発生します。
FANCD1 (605724): 染色体13q12上のBRCA2（600185）の変異によるものです。
FANCD2 (227646): 染色体3p25上のFANCD2遺伝子（613984）の変異が原因です。
FANCE (600901): 染色体6p21上のFANCE遺伝子（613976）の変異に起因します。
FANCF (603467): 染色体11p15上のFANCF遺伝子（613897）の変異が原因です。
FANCG (614082): 染色体9p13上のXRCC9遺伝子（FANCG；602956）の変異が原因です。
FANCI (609053): 染色体15q26上のFANCI遺伝子（611360）の変異に起因します。
FANCJ (609054): 染色体17q22上のBRIP1遺伝子（605882）の変異が原因です。
FANCL (614083): 染色体2p13上のPHF9遺伝子（FANCL; 608111）の変異に起因します。
FANCN (610832): 染色体16p12上のPALB2遺伝子（610355）の変異によるものです。
FANCO (613390): 染色体17q22上のRAD51C（602774）の変異によるものです。
FANCP (613951): 染色体16p13上のSLX4遺伝子（613278）の変異が原因です。
FANCQ (615272): 染色体16p13上のERCC4遺伝子（133520）の変異が原因です。
FANCR (617244): 染色体15q15上のRAD51遺伝子（179617）の変異が原因です。
FANCS (617883): 染色体17q21上のBRCA1遺伝子（113705）の変異が原因です。
FANCT (616435): 染色体1q31上のUBE2T遺伝子（610538）の変異が原因です。
FANCU (617247): 染色体7q36上のXRCC2遺伝子（600375）の変異が原因です。
FANCV (617243): 染色体1p36上のMAD2L2遺伝子（604094）の変異に起因します。
FANCW (617784): 染色体16q23上のRFWD3遺伝子（614151）の変異に起因します。
過去には、FANCHとFANCMの相補群が報告されましたが、それらは後にFANCAと同じであることが明らかにされました（Joenje et al., 1997; Joenje et al., 2000; Meeteiら、2005; Singhら、2009）。
臨床的特徴
ファンコニー貧血D1患者の場合、Alter et al.（2007）によると、27人の患者のうち5人（19％）がVATER症候群に関連する特徴を有していました。この症候群は、相補群A、C、E、F、Gのファンコニー貧血でも報告されています。BRCA2変異を持つ患者は、白血病と特定の固形癌の発生率が高く、表現型の重症度が特徴的です。彼らはファンコニー貧血の極端な変異型と考えられています。
Weinberg-Shukron et al.（2018）は、エチオピア系の非血族出身のファンコニー貧血の2人の姉妹を報告しました。これらの姉妹は原発性無月経、自然思春期発育の欠如、そして低身長などの特徴を有しており、1人は急性骨髄球性白血病から長期寛解を維持しています。姉妹のリンパ球は、マイトマイシンCに暴露後、染色体切断を示しており、BRCA2 mRNAレベルが低かったことが示されています。
これらの研究から、ファンコニー貧血D1患者では、BRCA2変異、ファンコニー貧血、そして早期発症の血液学的悪性腫瘍の組み合わせが重要な臨床的特徴となっています。また、特定の固形癌やVATER関連症状の発生率も高く、この患者群には特有のモニタリングと治療法が必要であることが示唆されています。
生化学的特徴
Timmersらの研究は、FA相補群Dが実際には2つの異なる遺伝子座、FANCD1とFANCD2から成ることを示しました。これまでFA相補群Dは単一の遺伝子に関連するものと考えられていましたが、この研究によりその不均一性が明らかになりました。
彼らはFANCD2遺伝子の変異を3つのFA相補群Dを持つ無関係な家系の細胞株で同定しました。その後、FANCD2 cDNAをレトロウイルスを用いてこれらの細胞株に導入し、マイトマイシンC（DNA損傷誘発剤）に対する感受性が機能的に相補されたことを示しました。これはFANCD2遺伝子がDNA修復に関与していることを示しています。
一方で、彼らは別の2つのFANCD細胞株でFANCD2とは異なる遺伝子に変異があることを発見しました。この新たに同定された遺伝子座はFANCD1と命名され、3番染色体にマッピングされていないことが示されました。
この研究により、FAの分子的基盤に対する理解が深まり、異なる相補群に属するFA患者の正確な診断と治療に貢献する可能性があります。また、FANCD1とFANCD2遺伝子の区別が重要であることを示し、FAの遺伝的多様性に光を当てました。
分子遺伝学
Hirschら（2004）は、固形腫瘍（髄芽腫およびウィルムス腫瘍）を有する幼い子供を通じて最初に同定された2つのファンコニー貧血相補群D1血族における臨床的、細胞遺伝学的、および分子学的所見を報告しました。両例ともBRCA2遺伝子の2遺伝子変異が明らかになり、骨髄不全を示さなかった。
Reidら（2005）は、ウィルムス腫瘍と脳腫瘍を発症した2人の兄弟において、2つの切断型BRCA2突然変異を同定しました。どちらの子供もファンコニー貧血の典型的な臨床的特徴を有していませんでしたが、家族には乳癌の歴史がありました。
Alterら（2007）は、VACTERL-Hに関連するFANCD1患者が、BRCA2遺伝子に2つの変異を持っていることを同定しました。
また、Weinberg-Shukronら（2018）は、主にXX卵巣形成不全を呈したファンコニー貧血の2人の姉妹において、BRCA2遺伝子のナンセンス変異とフレームシフト変異の複合ヘテロ接合を検出しました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
