疾患概要
Diffuse gastric and lobular breast cancer syndrome with or without cleft lip and/or palate びまん性胃がんと乳がん症候群±口唇口蓋裂 137215 AD 3
びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群（Diffuse Gastric and Lobular Breast Cancer, DGLBC）は、E-カドヘリン遺伝子（CDH1）のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異に起因することが示されている遺伝性がん症候群です。CDH1遺伝子は染色体16q22に位置し、細胞間の接着を促進するE-カドヘリンタンパク質をコードしています。この遺伝子の変異は、細胞接着の障害を引き起こし、結果としてがん細胞が周囲の組織に浸潤しやすくなることが知られています。
DGLBCは、常染色体優性遺伝のパターンを示し、CDH1遺伝子の変異を1つ持つ個体（ヘテロ接合体）は、生涯にわたってびまん性胃癌を発症するリスクが70～80%に達し、女性では最大60%の確率で乳房小葉癌のリスクが高まります。また、この症候群の保因者は、大腸癌を発症する可能性もあります。
びまん性胃癌の特徴的な顕微鏡下の病変には、シグネットリング細胞腺癌が含まれ、これらは通常粘膜下層に存在します。このため、ルーチンの上部内視鏡スクリーニングでは、これらの病巣を検出することが難しい場合があります。変異保因者の早期同定と適切なモニタリングは、がんの早期発見および治療にとって非常に重要です。
DGLBCと散発性胃癌は異なる疾患実体であり、後者はヘリコバクター・ピロリ感染、高脂肪食、喫煙などの環境因子により発症する可能性が高いです。散発性胃癌では、疾患組織における体細胞変異がより一般的に関連しています。一方、DGLBCは遺伝的素因に基づくがん症候群であり、特定の遺伝的変異を持つ個人において発症リスクが特に高まります。
このため、DGLBC保因者に対しては、特定のスクリーニングプロトコルや予防措置が推奨され、早期診断と治療によりがんの発症リスクを管理することが重要となります。
遺伝性びまん性胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）は、CDH1遺伝子の遺伝性変異によって引き起こされる家族性のがん疾患です。CDH1遺伝子はE-カドヘリンのコーディング遺伝子であり、細胞間の接着に重要な役割を果たしています。この遺伝子の変異は、細胞接着の障害を引き起こし、がん細胞の制御を失わせることが知られています。
HDGCに関連するCDH1遺伝子の変異を持つ人は、非常に高い確率で生涯にわたり胃癌を発症します。研究によると、これらの人々の胃癌発症のリスクは56～70%に達し、変異を持つ女性は40～50%の確率で小葉乳癌を発症することが示されています。これらの統計は、HDGCを持つ人々にとって重要ながんスクリーニングや予防措置の必要性を示しています。
HDGCの発症メカニズムは、変異したCDH1遺伝子のコピーを1つ持つことから始まりますが、がんの発生にはさらなる体細胞突然変異が必要です。これらの追加の突然変異は、細胞のDNAに生じ、正常なCDH1遺伝子のコピーを障害し、結果としてE-カドヘリンの機能が失われます。正常なE-カドヘリンの欠如は、腫瘍抑制の機能を失わせ、細胞の制御不能な増殖と分裂、さらには細胞接着の喪失を引き起こし、これががん細胞の浸潤と転移を促進します。
この病態は、E-カドヘリンの異常による非機能性タンパク質の産生、または構造が変化したタンパク質の産生によって特徴づけられます。結果として、細胞間の接着が弱まり、がん細胞が胃壁を超えて他の組織に広がる可能性が高まります。このように、遺伝性と体細胞の両方の変異が組み合わさることで、HDGCが発症するのです。
HDGCにおけるこれらの遺伝的および分子生物学的なメカニズムの理解は、リスクの高い個人の早期診断、適切な監視、予防措置、および治療戦略の開発に不可欠です。
遺伝性びまん性胃がん（HDGC）は、遺伝的に高い胃がん発症リスクを持つ疾患で、特にびまん性胃がんの発症が特徴です。このがんタイプでは固形腫瘍が形成されず、癌細胞が胃の粘膜下で増殖し、胃壁を厚く硬化させます。この浸潤性がんは、早期発見が困難で、肝臓や骨など他組織への転移リスクが高く、通常、進行段階での診断となり生存率が低下します。
HDGCの主な症状には胃痛、吐き気、嘔吐、嚥下困難、食欲不振、体重減少があり、転移時にはさらに肝臓腫大、黄疸、腹水、皮下しこり、骨折などが生じることがあります。HDGCは通常30代後半から40代前半に発生しますが、成人期の任意の時期に発症する可能性があります。
HDGC患者は、乳がん（特に小葉乳がん）、前立腺がん、結腸直腸がんなど、他のがん種発症のリスクも高いことが知られています。家族歴はHDGCの重要な指標であり、多くの場合、患者は同様のがんリスクを持つ家族を持っています。HDGC関連がんはしばしば50歳以前に発症し、早期発見と遺伝カウンセリングが重要です。
臨床的特徴
Jones (1964) による報告は、HDGCが特定の人口集団や家系で顕著に早期に発症する可能性があることを示しています。ニュージーランドのマオリ家系では、一般的な胃癌の発症年齢よりも著しく若い年齢でHDGCが発生していることが観察されました。
柿内ら（1999） の研究は、日本の家系における胃癌の特徴を明らかにし、未分化型が多く、播種性腹膜転移や肝転移が一般的であることを示しています。これは、HDGCの病理学的特性と臨床的経過を理解する上で重要です。
Richardsら（1999年） および Huntsmanら（2001年） の研究は、CDH1遺伝子の特定の変異がHDGCの発症に直接関与していることを示しています。これらの研究は、変異保因者に対する予防的治療戦略、特に予防的胃全摘術の有効性を強調しています。
Chunら（2001） による報告は、予防的手術がHDGCの発症を未然に防ぐ有効な手段であることを示しています。手術によって早期のがん細胞が発見され、病気の進行を防ぐことができました。
Brooks-Wilsonら（2004年） および Benusiglioら（2013） の研究は、CDH1遺伝子の変異が小葉乳癌の発症にも関与していることを示しており、HDGCのリスク評価において乳癌の歴史も考慮する必要があることを示しています。
Frebourgら（2006年） の報告は、CDH1遺伝子の変異が口蓋裂を伴うびまん性胃癌の発症に関与している可能性があることを示しています。これは、HDGCと関連した表現型の範囲が広いことを示唆しています。
これらの報告と研究は、HDGCの遺伝的要因、臨床的特徴、予防戦略の理解を深める上で不可欠です。特に、CDH1遺伝子の変異を持つ個人における早期発見と管理戦略の重要性を強調しています。これらの知見は、将来の研究や臨床試験の基礎を形成し、HDGCおよび関連がんの予防と治療に向けた新たなアプローチを開発するための貴重な情報源となっています。
マッピング
連鎖解析は、特定の遺伝的マーカーが特定の遺伝病と一緒に継承される頻度を測定することで、疾患関連遺伝子の位置を特定する手法です。lod（logarithm of the odds）scoreは、ある遺伝子が特定の位置に連鎖している可能性を数値化したもので、3以上のlod scoreは強い連鎖の証拠と考えられます。
この発見により、研究者たちは16q22.1領域をさらに詳細に調査し、E-カドヘリン遺伝子（CDH1）の異常がHDGCの原因であることを特定しました。CDH1遺伝子は細胞間接着に重要な役割を果たすE-カドヘリンタンパク質をコードしており、この遺伝子の変異は細胞接着の損失につながり、がん細胞が周囲の組織に浸潤しやすくなることが知られています。
この研究で同定された疾患ハプロタイプは、60歳までに70％の浸透率を示していると報告されました。これは、このハプロタイプを持つ人々の約70％が60歳になるまでにびまん性胃がんを発症することを意味します。この高い浸透率は、遺伝性びまん性胃がんが高リスクな家族において、遺伝的スクリーニングと予防的介入の重要性を強調しています。
Guilfordらの研究は、HDGCの分子遺伝学的基盤を解明し、将来の研究と臨床的介入の方向性を示すものであり、遺伝性がん症候群の理解に大きく貢献しました。
遺伝
この遺伝子変異の受け渡しは、親から子へ50％の確率で遺伝します。そのため、CDH1遺伝子変異を持つ親がいる場合、その子どもはがん発症のリスクを高める遺伝子変異を受け継ぐ可能性があります。HDGCの家族内での遺伝的スクリーニングとカウンセリングは、リスクが高い家族メンバーの早期発見と管理に不可欠です。
びまん性胃癌および小葉性乳癌症候群（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）は、主にCDH1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性が高い癌症候群です。CDH1遺伝子は細胞接着分子であるE-カドヘリンをコードしており、このタンパク質の機能不全は細胞間の接着の喪失と腫瘍細胞の浸潤や転移の促進につながります。この症候群は常染色体優性遺伝のパターンに従い、CDH1遺伝子のヘテロ接合体変異保因者は高い癌発症リスクを持ちます。
Fitzgeraldらによる報告では、CDH1突然変異保因者は生涯において胃癌を発症するリスクが70～80％に達し、特にびまん性胃癌のリスクが高いことが指摘されています。このタイプの胃癌は、早期に診断が難しく、予後が不良であることが多いため、リスクが高い個人に対しては、予防的胃切除や定期的な内視鏡検査が推奨されることがあります。
さらに、女性の変異保因者は最大60％の確率で乳房小葉癌を発症するリスクがあり、この症候群に関連する乳癌は特に小葉性が多いと報告されています。小葉性乳癌は他の乳癌のタイプと比べて診断が遅れることがあり、乳房の密度が高い女性ではマンモグラフィーでの発見が難しい場合があります。
一部のCDH1変異保因者は大腸癌を発症するリスクもありますが、この関連性は胃癌や乳癌ほど強くはありません。しかし、これらの保因者に対しては、大腸癌のスクリーニングも重要な健康管理の一環となり得ます。
HDGC症候群の管理には、遺伝子カウンセリング、遺伝子検査、予防的手術、および定期的ながんスクリーニングが含まれます。家族歴や個人のリスクを考慮に入れた個別化されたリスク管理戦略が推奨され、遺伝性がん症候群に関する知識が進展するにつれて、これらの戦略は進化し続けています。
頻度
原因
HDGC患者でCDH1遺伝子の変異が見られる場合、個々の細胞はこの遺伝子の変異したコピーを1つ持っています。びまん性胃がんを発症するには、生涯にわたって胃粘膜の細胞で2番目の変異が生じる必要があります。この遺伝子の片方の変異コピーを持つ女性では、生涯で胃がんを発症するリスクが56％、男性では70％に達します。
CDH1遺伝子の変異によってE-カドヘリンの産生が阻害されると、細胞の無秩序な増殖が促され、細胞間の接着が弱まり、癌細胞が胃壁に浸潤しやすくなります。これにより、胃がんだけでなく、女性では小葉乳がんのリスクが40～50％に上昇し、男性では前立腺がんと大腸がんのリスクもわずかに増加します。
しかし、HDGCの60～70％の患者はCDH1遺伝子に変異がなく、他の癌誘発遺伝子の変異が関与している可能性がありますが、その詳細はまだ完全には解明されていません。このため、HDGCの診断と管理には、家族歴の詳細な評価と遺伝的検査が重要な役割を果たします。
診断
Caldasら（1999）
HDGCの初期定義を提供し、特定の家族歴パターンを基にした診断基準を設定しました。
一親等または二親等以内にびまん性胃癌の記録が2例以上あり、少なくとも1例が50歳以前に診断された場合、または発症年齢にかかわらず同程度の親等内に3例以上の症例がある家系を対象としました。
18歳未満でのびまん性胃癌の発症が報告されており、若年者のスクリーニングの重要性を指摘しました。
Fitzgeraldら（2010）
HDGCの診断基準を更新し、CDH1遺伝子検査の対象を拡大しました。
家族歴のない40歳以前のびまん性胃癌患者や、びまん性胃癌と小葉乳癌の両方が診断された患者とその家族も含めることを推奨しました。
CDH1遺伝子の大規模なゲノム再配列も、直接シークエンシングとともに検出すべきであると指摘しました。
Benusiglioら（2013）
Fitzgeraldらの基準が厳しすぎる可能性があると指摘し、50歳までに小葉乳癌を2例発症した患者をCDH1遺伝子検査の基準に追加することを提案しました。
Van der Postら（2015）
CDH1遺伝子検査の推奨基準をさらに拡大し、特定の患者群に対する検査の考慮を推奨しました。
これには、特定の年齢でびまん性胃癌または小葉乳癌を発症した患者、DGCと口唇口蓋裂を有する患者、印環細胞癌の前駆病変を有する患者が含まれます。
これらの進展は、HDGCのリスクがある患者をより効果的に識別し、早期に介入するための基盤を提供しています。特に、CDH1遺伝子の検査基準の拡大は、より多くの患者が適切な遺伝的カウンセリングと予防的措置を受けられるようにするための重要なステップです。遺伝性びまん性胃癌の診断と管理に関するこれらのガイドラインは、医療提供者に対して、リスクが高い患者を特定し、予防的胃全摘術などの選択肢を提案するための重要な情報を提供します。
治療・臨床管理
Lynchら（2000年）は、Guilfordら（1999年）による報告を基にした遺伝カウンセリングについて述べており、家族性変異を持つ患者へのカウンセリングの経験を共有しています。変異陽性者の中には、予防的胃切除術に強い関心を示した人もいましたが、保険差別の可能性を懸念して結果を主治医に送ることを望まなかった人もいました。
Van der Postら（2015年）は、CDH1病原性変異体陽性患者の管理についての集学的ワークショップの結果を報告し、浸潤性疾患の高い死亡率を考慮して、予防的胃全摘術を勧めています。また、CDH1遺伝子変異を持つ女性には、30歳からの乳房MRIによるサーベイランスが推奨されています。
これらのガイドラインは、HDGCのリスクを持つ個人の適切な管理とサーベイランスに不可欠であり、患者とその家族にとって遺伝カウンセリングが重要な役割を果たします。遺伝性がんリスクの評価、予防策の選択、そして早期発見を目指したサーベイランスは、HDGCの管理において中心的な要素です。
病因
Laurenの分類は、1965年に提唱された胃癌の組織型を分けるための基本的な枠組みです。この分類では胃癌を「びまん性」と「腸」型の2つの主要な組織型に分けています。びまん性腫瘍は、細胞が胃の壁全体に広がり、均一でない浸潤を示し、しばしば胃壁の厚みを増すことが特徴です。これは、遺伝的胃癌症候群である遺伝性びまん性胃癌（HDGC）で一般的に観察されるタイプです。これに対して、腸型腫瘍はより高度に分化し、外植性成長を示し、しばしば潰瘍を形成し、胃の腸管形質転換を伴うことがあります。このタイプは散発性の胃癌に多く見られます。
Carneiroらによる1995年の更新では、胃がんの分類が拡張され、4つの主要なタイプが含まれるようになりました。これには「孤立細胞型」と「混合型」（びまん性成分を示す）、「腺・腸型」と「固形型」（非びまん性成分を示す）が含まれます。これにより、胃がんの多様性と複雑性をより詳細に理解するための枠組みが提供されました。
Fitzgeraldらによる2010年のHDGCに関するコンセンサス・ステートメントのレビューは、予防的胃切除術を受けた患者の組織学的検討に焦点を当てています。このレビューでは、予防的胃切除術の組織サンプルにおいて、ほとんど例外なくin situ（原位）のシグネットリング細胞がんや前浸潤性病変が認められることが指摘されています。シグネットリング細胞がんは、細胞内に粘液を含む特徴的なシグネットリングのような形状をした細胞によって特徴づけられます。これらの発見は、HDGCにおける早期がんの特徴や、予防的治療手段としての胃切除術の重要性を強調しています。
これらの分類と観察は、胃癌の診断、治療、予防戦略の開発において重要な役割を果たしています。特に、HDGCなどの遺伝性がん症候群では、がんの早期発見と適切な予防措置が極めて重要です。
分子遺伝学
Gradyら（2000）は、CDH1遺伝子の変異を持つ患者の腫瘍が、ヘテロ接合性の消失（LOH）を示さないことを発見し、CDH1プロモーターのメチル化が「第2の遺伝的ヒット」として機能する可能性を示唆しました。これは、腫瘍形成に必要な2アレル性のCDH1不活化が、保持された野生型対立遺伝子のプロモーターメチル化によって部分的に達成されることを示しています。
Chunら（2001）やOliveiraら（2002）、Brooks-Wilsonら（2004）などの研究は、CDH1遺伝子のさまざまな変異や欠失がHDGCの発症にどのように関与しているかを詳細に調査しました。これらの研究は、CDH1遺伝子の変異がHDGCの重要なリスク因子であることを裏付けるものであり、特定の変異が家族内で遺伝するパターンを明らかにしています。
Oliveiraら（2009）とBenusiglioら（2013）の研究は、HDGCにおけるCDH1変異の頻度とその多様性についてさらなる洞察を提供し、新たな変異の同定を通じて遺伝子診断の精度を高めることに貢献しています。これらの研究成果は、HDGCの遺伝的基盤を理解し、リスクのある個人や家族の適切な管理と治療戦略を策定する上で非常に重要です。
命名法
この新しい命名法の提案は、病態の全体像をより正確に捉え、影響を受ける個人とその家族に対する情報提供とリスク管理の観点からも有益です。遺伝性がん症候群の命名は、その症候群がどのようながん種に関連しているかを明確に示すことで、患者や医療提供者がリスク評価と管理戦略をより適切に理解し、計画するのに役立ちます。
このように、症候群の命名においては、それが示す病態の範囲や特性をできるだけ正確に反映させることが重要です。これは、適切な診断、予防措置、治療戦略の選択、そして患者とその家族への適切な情報提供に直結します。遺伝性がん症候群の分野では、進行する研究とともに、命名法や分類が時々更新されることがあり、これらの更新は最新の科学的理解を反映するものです。
疾患の別名
Familial diffuse gastric cancer
FDGC
HDGC
Hereditary diffuse gastric adenocarcinoma
●Alternative titles; symbols 別称；記号
GASTRIC CANCER, HEREDITARY DIFFUSE; HDGC 遺伝性びまん性胃がん
GASTRIC CANCER, FAMILIAL DIFFUSE BREAST CANCER, LOBULAR; LBC 家族性びまん性胃がんびまん性小葉乳がん
●Other entities represented in this entry: この項目で表現されている他の疾患
DIFFUSE GASTRIC AND LOBULAR BREAST CANCER SYNDROME WITH CLEFT LIP AND WITH OR WITHOUT CLEFT PALATE, INCLUDED
口唇裂および口蓋裂を伴うまたは伴わないびまん性胃がんおよび小葉性乳がん症候群、含まれる
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
