発達性およびてんかん性脳症8(DEE8)

DEE8は、特定の遺伝的変異によって引き起こされる神経発達障害です。

●DEE8の原因
DEE8は、染色体Xq11上のARHGEF9遺伝子（300429）の変異によって引き起こされるとされています。ARHGEF9遺伝子は、神経細胞のシグナル伝達と機能に重要な役割を果たすことが知られています。
●DEE8の特徴
DEE8は、2歳以前に発作を示し、重度の発達遅滞を伴うX連鎖疾患です。これは、男性が特に影響を受けやすいということを意味しますが、女性も影響を受ける可能性があります。
一部の患者では、過剰複視（同じ物体が二重に見える状態）が観察されます。
●その他の関連疾患
DEE8に関連する発達性・てんかん性脳症およびハイパークレキシア（驚愕病）の一般的な表現型や遺伝的不均一性についての詳細は、それぞれDEE1 (308350)およびHKPX1 (149400)を参照してください。これらは、発達性・てんかん性脳症やハイパークレキシアといった疾患群の中で他の特定の症例やタイプを指します。
DEE8は、これらの遺伝子変異によって引き起こされる複雑な神経発達障害の一例であり、適切な診断と治療が重要です。発達性・てんかん性脳症はその特異性と複雑さから、個別化された医療介入と綿密な臨床的評価を必要とします。

発達性およびてんかん性脳症、ハイパークレキシアの一般的な表現型（症状の特徴）や遺伝的多様性に関する説明は、それぞれDEE1（遺伝子番号308350）とHKPX1（遺伝子番号149400）で参照できます。

DEE1（一般的な発達性てんかん脳症の症状）

発達性てんかん脳症-1（DEE1）は、乳幼児期に始まる重篤なてんかん症候群で、特に強直発作や痙攣が特徴です。この病状は、脳波で見られる抑制バーストパターンという特異的な所見を伴います。DEE1の患者の約75％は、群発性の強直性痙攣、精神運動発達の停止、および脳波の不整脈に移行することが知られています（Kato et al., 2007）。

DEE1は、ARX遺伝子の変異によって引き起こされる一連の発達障害のスペクトラムに属します。このスペクトラムは、裂頭症（LISX2; 300215）からプラウド症候群（300004）、脳奇形を伴わない小児けいれん（DEE）、症候群性（309510）および非症候群性（300419）の精神遅滞に至るまで、多様な障害を含んでいます。ARX遺伝子変異を持つ男性は通常より重篤な症状を示すことが多いですが、女性でも発症することがあります（Kato et al., 2004; Wallerstein et al., 2008）。

Deprezら（2009）によるレビューでは、生後1年以内に発生するてんかん症候群の遺伝学に関して詳しく概説されており、診断のためのアルゴリズムが示されています。このレビューは、特にDEE1のような複雑なてんかん症候群の理解と診断において重要な情報を提供しています。

HKPX1

過覚醒症候群：これは早期発症の神経疾患で、突然の聴覚や触覚の刺激に対して過剰な驚きの反応を示すことが特徴です。患者は、刺激によって短時間の激しい全身の緊張を経験することがあります。新生児では長時間の硬直が見られ、突然死のリスクがあります。この症状は乳児期を過ぎると消えることが多いですが、成人では驚きによる転倒や夜間の筋痙攣を経験することがあります。

遺伝的要因：過覚醒症候群は、特定の遺伝子の変異に関連しています。例えば、染色体4q31のGLRB遺伝子、染色体11p15のGLYT2遺伝子、染色体10q23のATAD1遺伝子の変異が関連しています。また、ARHGEF9遺伝子の変異による発達性てんかん性脳症-8でも同様の症状が見られることがあります。

関連する疾患：散発性スティッフマン症候群や「メイン州のジャンピングフレンチマン」という症状も、このテキストで言及されています。これらも類似の症状を示すことがあります。

これらの情報は、Ryanらによる1992年の研究の要約として記載されています。遺伝的な要因や症状の特徴が科学的な研究に基づいていることが分かります。

発達性てんかん性脳症（Developmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）は、多様な遺伝的要因によって引き起こされる重篤な神経発達障害のグループです。この状態は、特に乳幼児期に重度のてんかん発作を伴い、しばしば発達の遅れや他の神経学的問題を引き起こします。各タイプのDEEは、特定の遺伝子の変異によって特徴付けられています。

以下は、DEEの主なタイプとそれに関連する遺伝子変異のリストです。

DEE2: CDKL5遺伝子の変異による。
DEE3: SLC25A22遺伝子の変異による。
DEE4: STXBP1遺伝子の変異による。
DEE5: SPTAN1遺伝子の変異による。
DEE6A: SCN1A遺伝子の変異によりDravet症候群を引き起こす。
DEE6B: SCN1A遺伝子の変異による。
DEE7: KCNQ2遺伝子の変異による。
DEE8: ARHGEF9遺伝子の変異による。
DEE9: PCDH19遺伝子の変異による。
DEE10: PNKP遺伝子の変異による。
DEE11: SCN2A遺伝子の変異による。
DEE12: PLCB1遺伝子の変異による。
DEE13: SCN8A遺伝子の変異による。
DEE14: KCNT1遺伝子の変異による。
他にも多数のDEEタイプが存在し、それぞれが特定の遺伝子の変異に関連しています。これらの条件は、患者の神経発達と全体的な健康に深刻な影響を及ぼすことがあります。適切な診断と治療は、個々の遺伝子変異の特性に基づいて行われる必要があります。

この疾患群は、他の遺伝性疾患（例：GLUT1欠損症候群、グリシン脳症、Aicardi-Goutieres症候群）や、特定の遺伝子変異（例：MECP2遺伝子変異を有する男性）で観察される表現型とも関連していることがあります。

Harveyらが2004年に報告した症例では、高plexia（訳注：おそらく特定の神経症状を指す用語）と早期発症のてんかん性脳症を持つ患者がいました。この患者は32歳の女性の最初の子供で、妊娠36週で生まれました。生まれた直後から、青白い肌（チアノーゼ）と筋肉の硬直が見られ、赤ん坊はじっと見つめるような状態でした。数週間後には、触れられることで引き起こされる強直性のけいれんが現れました。最初は治療が効いていましたが、生後3ヵ月半を過ぎると、感情的な刺激でけいれんが再発しました。4ヵ月の時、神経過敏と診断されましたが、クロナゼパムによる治療は効果がありませんでした。脳波モニタリングとビデオ検査の結果、高クプレクシアとてんかんがけいれんの原因であることが明らかになりました。その後、数年間にわたって精神運動の発達が停止し、下降し、長期にわたるけいれんに悩まされました。症状が進行し、高クプレクシアが明らかになり、複数の薬を使った治療でもけいれんをコントロールできなくなりました。4歳の時には重度の知的遅滞があり、ほぼ毎日長時間のてんかん性と非てんかん性の両方のけいれんが続き、4歳4ヵ月で亡くなりました。

下島らが2011年に報告した別の症例では、X連鎖性精神遅滞とてんかんを持つ日本人の男の子がいました。乳児期から精神運動の遅れがあり、生後20ヵ月で難治性のてんかん発作が始まりました。睡眠中の脳波は連続するスパイクと波のパターンを示し、脳のMRIは右前頭部に多発する小さな脳の異常を示しました。5歳の時、重度の発達遅滞があり、話すことができず、運動失調の状態でした。

細胞遺伝学に関する研究で、Marcoら（2008年）は、ARHGEF9遺伝子のエクソン1と3の間にある対立遺伝子が破壊された、バランスの取れたde novo paracentric inversion (X)(q11.1;q27.3)と関連する精神遅滞と感覚過敏を持つ女児のケースを報告しました。この女児は生後18ヶ月で、騒音や社会的状況に対して過敏な反応を示し、全般的な発達の遅れが見られました。この過敏反応は彼女の日常活動や家庭生活に大きな制限をもたらしました。10代になると、わずかな構音障害、スムーズな眼球追従の困難、軽度の両側下肢痙縮、反射と足底伸展反応の異常、大股歩行などの症状が見られました。臨床検査では、異常なX染色体に偏ったX不活性化が確認され、ARHGEF9 mRNAのレベルは通常の9％でした。

また、下島ら（2011年）は、Xq11.1のde novo 737kb欠失を持ち、精神運動発達が大幅に遅れ、発作を起こす5歳の男児のケースを報告しました。この欠失はARHGEF9、SPIN4、LOC92249遺伝子を含んでいます。男児の発作は2歳で始まり、主に複雑部分型で、治療によりコントロールが可能でした。脳波検査では側頭部に局在したスパイクが見られました。全身の過成長と三頭筋頭蓋の特徴がありましたが、他の顕著な異常は見られませんでした。

分子遺伝学の分野において、Harveyら（2004年）はハイパークレキシアとてんかんを持つ男児の研究を行い、ARHGEF9遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異（G55A; 300429.0001）を発見しました。

また、Shimojimaら（2011年）は、X連鎖性精神遅滞と難治性てんかんを有する日本人の男児を研究し、ARHGEF9遺伝子における機能喪失型の変異（Q2X; 300429.0002）を特定しました。この患者の健康な母親は、この変異をヘテロ接合体として持っていました。この患者は、精神遅滞を有する23人の男児を対象とした大規模なコホート研究から選ばれました。

www.omim.org/entry/300607