発達性およびてんかん性脳症36

発達性・てんかん性脳症-36（DEE36）についての説明です。

DEE36の原因：DEE36は、染色体Xq23上のALG13遺伝子（300776）のヘテロ接合体またはヘミ接合体変異によって引き起こされる神経発達障害です。このエントリでは番号記号（#）が使用されています。

特徴：DEE36はX連鎖性の障害で、平均して生後6.5ヶ月でてんかん発作を発症することが特徴です。多くの患者は脳波に不整脈を伴う小児けいれんを示し、West症候群と診断されることが多いです。発作は治療抵抗性の傾向がありますが、ベンゾジアゼピン系薬剤やケトン食に反応する場合もあります。

神経発達障害：患者は運動機能の低下、重度の知的障害、発語の乏しさまたは欠如、アイコンタクトの制限など、精神運動発達の遅れが顕著です。また、経管栄養が必要な摂食障害、皮質性視覚障害、異形顔貌、側弯症または骨減少症などの多様な特徴も見られます。

患者の性別：報告されている患者の大部分は女性ですが、男性患者もまれに報告されています。

N-グリコシル化：ほとんどの患者はトランスフェリンの等電点電気泳動において正常なN-グリコシル化を示しますが、CDG I型と一致する異常なN-グリコシル化を示す患者も存在します（Ngらによる要約、2020年）。

発達性・てんかん性脳症の一般的な表現型

発達性てんかん脳症-1（DEE1）は、乳幼児期に始まる重篤なてんかんの一形態です。この病気は、頻繁な強直発作や痙攣が特徴的で、特有の脳波パターンである「抑制バーストパターン」を示します。このパターンでは、高電圧バーストとほぼ平坦な抑制相が交互に出現します。DEE1患者の約75%は、群発性の発作、精神運動発達の停止、脳波の不整脈を伴う強直性痙攣へと移行することが知られています（Kato et al., 2007）。

DEE1は、ARX遺伝子の変異によって引き起こされる疾患の表現型スペクトラムの一部です。このスペクトラムは、裂頭症（LISX2; 300215）、プラウド症候群（300004）、脳奇形を伴わない小児けいれん（DEE）、症候群性（309510）および非症候群性（300419）の精神遅滞に至るまで、ほぼ連続した一連の発達障害を含んでいます。ARX遺伝子変異を持つ男性は重症であることが多いですが、女性でも発症することがあります（Kato et al., 2004; Wallerstein et al., 2008）。

この病気は、その重篤な発作、発達上の遅れ、およびしばしば障害の進行性のために、患者とその家族にとって大きな挑戦をもたらします。現在のところ、この疾患の治療は症状の管理に重点を置いており、根本的な原因への治療は限られています。そのため、遺伝学的な洞察は、将来的な治療戦略の開発に重要な役割を果たす可能性があります。

発達性てんかん性脳症（DEE）は、さまざまな遺伝子の変異によって引き起こされる神経発達障害の一群です。DEEは、てんかん発作と発達の遅れを特徴とし、多くの異なる遺伝子変異が関与していることが知られています。以下に、いくつかのDEEのタイプとそれらを引き起こす遺伝子の変異を列挙します：

DEE2（CDKL5遺伝子の変異）
DEE3（SLC25A22遺伝子の変異）
DEE4（STXBP1遺伝子の変異）
DEE5（SPTAN1遺伝子の変異）
DEE6A（SCN1A遺伝子の変異、Dravet症候群としても知られる）
DEE7（KCNQ2遺伝子の変異）
DEE8（ARHGEF9遺伝子の変異）
DEE9（PCDH19遺伝子の変異）
DEE10（PNKP遺伝子の変異）
DEE11（SCN2A遺伝子の変異）
DEE12（PLCB1遺伝子の変異）
DEE13（SCN8A遺伝子の変異）
DEE14（KCNT1遺伝子の変異）
以降、DEE15からDEE112まで、多数の異なるDEEタイプがあり、それぞれ特定の遺伝子の変異によって特徴付けられています。
これらの遺伝的多様性は、DEEが多くの異なる原因によって発生する可能性があることを示しています。また、DEEはGLUT1欠損症候群（606777）、グリシン脳症（605899）、Aicardi-Goutieres症候群（225750）などの他の遺伝性疾患や、MECP2遺伝子変異を持つ男性（300673）で見られる症状とも類似しています。

DEEの診断と治療には、これらの遺伝的要因を考慮に入れることが重要です。それぞれのDEEタイプは異なる臨床的特徴を持ち、特定の治療法が有効である可能性があります。遺伝的テストにより、適切な治療とケアが提供されることが望まれます。

これらの報告は、発達性てんかん性脳症（DEE36）の様々な臨床的特徴を示しています。

De Ligtら（2012）：34週で生まれた10歳の女児が、新生児期の哺乳障害、筋緊張低下、痙攣、精神運動発達の著しい遅れを示しました。頭囲が大きく、脳MRIでは水頭症、髄鞘形成遅延、広い溝が確認されました。自傷行為、睡眠障害、異形性（多角症、粗面、低位耳など）も報告されています。

Timalら（2012）：1歳で死亡した重篤な多臓器障害を持つ白人男児が、多形発作、肝腫大、手足の腫脹、再発性感染症、出血傾向の亢進、小頭症などを示しました。APPTの延長と、CDG I型と一致する異常なN-グリコシル化が認められました。

Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project（2013）：生後1ヵ月と4ヵ月に小児けいれんを発症した2人の女児が、精神運動発達遅延、非言語的で歩行ができず、視覚接触が不十分であったことを報告しました。

Michaudら（2014）：DEE36の女児が、生後4ヵ月で小児局所痙攣と診断され、全身の発達遅延と重度の知的障害を示しました。脳波は不整脈と多巣性放電を示し、脳MRIは脳萎縮を示しました。

Smith-Packardら（2015）：DEE36の7歳女児が、生後5ヵ月で皮質視覚障害と診断され、6ヵ月で発達退行を示しました。生後8ヵ月で痙攣が出現し、5歳になると発作が重くなりました。重度の認知障害（IQ範囲、20-25）を有し、胃逆流を伴う摂食障害がありました。

Dimassiら（2016）：生後2ヵ月で小児けいれんを発症した6歳の女児が、精神運動発達の遅れ、座れず、頭のコントロールが不十分でアイコンタクトも限られていました。脳波は多巣性のスパイクとスパイク波放電を伴う緩慢な背景活動を示しました。

Bastakiら（2018年）：首長国の血族である両親から生まれた女性の乳児が、小児けいれん、筋緊張低下、発達遅延、胃食道逆流、皮質視覚障害を示しました。

Ngら（2020）：ALG13遺伝子の変異を有する29人の患者が報告され、26人の患者について詳細が得られました

Alsharhanら（2021年）によるDEE36の患者に対する研究では、ESI-QTOF質量分析を用いた半定量的血漿中N-グリカン分析が行われました。この分析では、以下の生化学的特徴が観察されました。

Man1またはGal1の増加：Man1（1つのマンノースを持つ糖鎖）またはGal1（1つのガラクトースを持つ糖鎖）の存在量が増加していました。これは、特定の糖鎖の異常な合成や加工を示唆しています。

中間型糖鎖：GlcNac2Man0（ノーマルの中間型糖鎖）の存在量は、正常または軽度に増加していました。また、GlcNac2Man2（下流の糖鎖中間型）の存在量は正常の上限であったとされています。

病因の推測：Alsharhanらは、これらの異常は高マンノース糖鎖合成の初期段階の抑制が原因であると結論づけました。これは、糖鎖合成過程の特定の段階での異常が、DEE36の病態に寄与している可能性があることを意味しています。

これらの結果は、DEE36が特定の糖鎖合成過程の異常によって特徴づけられる可能性があることを示しており、病態の理解や将来的な治療戦略の開発に役立つ情報を提供しています。

遺伝学的な観点から、発達性てんかん脳症36型（DEE36）におけるALG13遺伝子の変異についての研究成果を紹介します。

de Ligtら（2012）: この研究では、DEE36を患う女児においてALG13遺伝子のヘテロ接合体変異が同定されました。この変異はde novo、つまり両親には見られない新規の変異で発生しました。de novo変異は、患者が新たな変異を持って生まれ、その変異が家族の他のメンバーには存在しない場合に発生します。この事実は、特定の遺伝病がどのようにして新たに発生するかを理解する上で重要です。

Alsharhanら（2021）: この研究チームは3人の無関係な男性において、ALG13遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は母親から遺伝していました。母親からの遺伝は、遺伝性の病気が家族内でどのように伝わるかを示す良い例です。母親が変異を持っている場合、子供にこの変異が伝わる可能性があります。

これらの発見は、DEE36の遺伝学的背景を理解する上で重要な役割を果たしています。特に、de novo変異と家族内での遺伝パターンの理解は、疾患の診断、管理、および家族計画において重要な情報を提供します。遺伝性疾患においては、変異の起源（de novoかどうか）と遺伝の様式（母親からの遺伝など）を理解することが、その疾患の将来的な治療法の開発や遺伝カウンセリングに役立ちます。

DEE36（発達性てんかん性脳症-36）に関連するALG13遺伝子の分子遺伝学的な特徴についての研究のまとめです。

De Ligtら（2012年）：重度知的障害患者100人のコホートから、10歳の女児のALG13遺伝子におけるde novo（新規）ヘテロ接合体変異（N107S；300776.0002）を同定しました。また、KRT32遺伝子にも変異が見られましたが、これは病原性ではないと考えられました。

Timalら（2012年）：CDGを伴う白人男児のALG13遺伝子において、ヘミ接合性ミスセンス変異（K94E; 300776.0001）を特定しました。この変異は母親の生殖細胞系列モザイクかde novo事象の可能性が示唆されました。

Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project（2013年）：てんかん性脳症を有する2人の女児において、ALG13遺伝子のde novoヘテロ接合体N107S変異を同定しました。

Michaudら（2014年）：DEE36の女児において、ALG13遺伝子のde novoヘテロ接合体N107S変異を特定しました。この変異はドミナントネガティブまたは機能獲得効果を示す可能性があります。

Smith-Packardら（2015年）：DEE36の女児において、ALG13遺伝子のde novoヘテロ接合体N107S変異を同定しました。

Dimassiら（2016年）：DEE36の6歳女児において、de novoヘテロ接合体N107S変異を同定しました。

Bastakiら（2018年）：DEE36の女児において、ALG13遺伝子のN107S変異のヘテロ接合を同定しました。

Ngら（2020年）：次世代シークエンシングにより、ALG13遺伝子のde novoヘテロ接合体またはヘミ接合体変異を有する29人の患者を報告しました。N107S変異が最も一般的でした。

Hamiciら（2017年）：DEE36を発症した2歳の女児において、ALG13遺伝子の再発性N107S変異のヘテロ接合を同定しました。

Galamaら（2018年）：DEE36を発症した3.5ヵ月の男児において、ALG13遺伝子のN107S変異のヘテロ接合を同定しました。

Alsharhanら（2021年）：DEE36の患者11人においてALG13遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。男性3例では変異は母親から受け継がれていました。

Gadomskiら（2017年）：DEE36の男児において、ALG13遺伝子のミスセンス変異（E463G；300776.0007）の半接合性を同定しました。この変異は無症状の母親ではヘテロ接合状態で同定されました。

これらの研究は、DEE36におけるALG13遺伝子の変異の多様性と、それらがどのように疾患の発症に関連しているかを示しています。多くの症例でde novo変異が見られ、これは新規発生変異がこの疾患の主要な原因の一つであることを示唆しています。

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