疾患概要
遺伝的変異
場所: ADGRG1遺伝子のエクソン1mの制御領域。
変異の種類: 15bpのタンデムリピート1個のホモ接合性欠失。
影響: この変異は、脳の周囲領域に影響を及ぼす他の脳奇形を伴うCDCBM14Bの原因とされています。
CDCBM14Bの特徴
影響を受ける領域: 主に両側の脳周囲領域。
臨床的特徴: CDCBM14Bは、脳の形成不全を伴う神経発達障害です。具体的な臨床的特徴は、個々のケースによって異なりますが、知的障害、運動発達の遅れ、言語発達の遅れ、発作などが関連することがあります。CDCBM14Bは、シルビウス裂周囲の皮質に限定された、特徴的な多小脳回polymicrogyriaを示します。多小脳回は、脳の特定の部位における過剰な脳細胞の成長を意味し、この場合、それはシルビウス裂周囲に限定されています。
運動障害の欠如：Baeらによると、CDCBM14Bには運動障害は伴わないとされています。
診断と治療
診断: 遺伝子検査によってこの特定の変異が確認されることで、CDCBM14Bの診断が行われます。
治療: 現在のところ、CDCBM14Bに対する根本的な治療法は存在しません。治療は症状の管理と患者の生活の質の向上に焦点を当てたものとなります。
この発見は、特定の遺伝的変異が神経発達障害の発症にどのように関与しているかを理解する上で重要です。また、これは遺伝カウンセリングや将来の治療戦略の開発においても有用な情報を提供します。CDCBM14Bのような遺伝性疾患の管理には、多様な医療専門家の協力が必要です。
Complex Cortical Dysplasia with Other Brain Malformations（CDCBM）の遺伝的不均一性
CDCBM2（615282）:染色体2q23上のKIF5C遺伝子（604593）の変異に起因。
CDCBM3（615411）:染色体5q12上のKIF2A遺伝子（602591）の変異に起因。
CDCBM4（615412）:染色体17q21上のTUBG1遺伝子（191135）の変異に起因。
CDCBM5（615763）:染色体6p25上のTUBB2A遺伝子（615101）の変異が原因。
CDCBM6（615771）:染色体6p21上のTUBB遺伝子（191130）の変異が原因。
CDCBM7（610031）:染色体6p25上のTUBB2B遺伝子（612850）の変異が原因。
CDCBM9（618174）:染色体2p12上のCTNNA2遺伝子（114025）の変異が原因。
CDCBM10（618677）:染色体19p13上のAPC2遺伝子（612034）の変異が原因。
CDCBM11（620156）:染色体14q32上のKIF26A遺伝子（613231）の変異が原因。
CDCBM12（620316）:染色体9q34上のCAMSAP1遺伝子（613774）の変異が原因。
CDCBM13（614563）:染色体14q32上のDYNC1H1遺伝子（600112）の変異に起因。
CDCBM14A（606854）およびCDCBM14B（615752）:染色体16q21上のADGRG1遺伝子（604110）の変異に起因。
CDCBM15（618737）:染色体10q26上のTUBGCP2遺伝子（617817）の変異に起因。
CDCBM8:以前は染色体22q11上のTUBA8遺伝子（605742.0001）の変異に関連していたが、後に染色体22q11上のSNAP29遺伝子（604202.0002）のホモ接合性変異がCDCBM8の原因であると考えられ、CEDNIK症候群（609528）と関連付けられた。
これらの遺伝子変異は、脳の発達における異常を引き起こし、CDCBMの各タイプに固有の臨床的特徴と神経放射線学的所見をもたらします。CDCBMの診断と管理には、詳細な遺伝学的、神経学的、および神経放射線学的評価が必要であり、遺伝カウンセリングも重要な側面となります。
ADGRG1遺伝子のバイアレリック変異は、CDCBM14A（Complex Cortical Dysplasia with other Brain Malformations-14A、606854）を引き起こす原因の一つとされています。この病態は、特に脳の両側の前頭頭頂部に影響を及ぼす巨脳症（megalencephaly）と関連しています。
臨床的特徴
患者の特徴
家系1（トルコ）:
兄弟姉妹が罹患。娘はIQ48で、読み書きが可能。左目の内斜視、眼振、両側耳介の軽度の萎縮を有する。弟はIQ57で特別支援教育を受けており、肥満があるが字は読めない。
家系2（アイルランド系アメリカ人）:
両親が3番目のいとこである家族の姉妹が罹患。一人は数学の特別教育を受けて普通学校を卒業。もう一人の少女も同様の「奇妙な要素と行動様式」を持つ。
家系3（アイルランド系アメリカ人）:
血縁関係のない両親と、小脳周囲多発症の息子。認知や運動発達の異常は報告されていないが、強直性硬直と発声を伴う全身けいれんがある。
臨床的および神経画像診断の所見
MRIと定量的回分析: 前頭前野と運動皮質の下回転と中回転に異常が認められ、側頭葉は軽度の影響を受けていた。左半球のブローカ野と右半球の対応する領域が最も重篤な影響を受けた。
新皮質表面: 粗く不規則なパターンで融合した、異常に多数の小さな回旋状のひだが認められた。シルビウス裂の拡大とともに、多毛症と一致する異常で非常に不規則な白質突起が認められた。
この研究は、複雑な神経発達障害の遺伝的および臨床的特徴に関する重要な洞察を提供しており、稀な疾患の診断や治療の改善に貢献する可能性があります。患者の個々の症状と神経画像診断の所見は、この疾患のさらなる理解と対応策の開発に役立つ重要な情報を提供します。
遺伝
常染色体劣性遺伝の特徴:
患者は両親から疾患関連の変異遺伝子を両方とも受け継ぐ必要があります。
両親は通常、症状を示さない保因者であり、それぞれが変異遺伝子の一つを持っています。
疾患を発症するためには、子供が両親から受け継いだ遺伝子の両方で変異が必要です。
Baeらの研究は、CDCBM14Bという特定の遺伝的疾患の理解を深め、遺伝カウンセリングや将来の治療戦略の開発に役立つ可能性があります。このような遺伝パターンの理解は、リスク評価、診断、予防策の策定に不可欠です。
分子遺伝学
変異の特定:
研究では、3家系のCDCBM14B患者5人全員がGPR56の非コードエキソン1mの制御エレメントに15bpの欠失をホモ接合体で有していることが確認されました。
変異の位置と性質:
この変異エレメントは通常、15bpのタンデムリピートを2コピー含み、非コードエキソン1mの転写開始部位のすぐ上流に位置しています。
変異の遺伝パターン:
明らかな臨床症状を示さなかった罹患者の両親は、この欠失をヘテロ接合体で持っていました。
dbSNPおよび1000ゲノム・プロジェクトのデータベースにある数千の対照染色体にはこの欠失が存在しませんでした。
変異の起源:
アイルランド系アメリカ人の2家族は、共通の創始者を反映して、同じ染色体ハプロタイプ上に変異を有していました。
トルコ人家族では、同じ欠失が異なるハプロタイプ上に存在し、この突然変異が独立して生じたことを示しています。
この研究は、特定の遺伝子変異が特定の集団でどのように伝達されるかを理解する上で貴重な情報を提供します。また、CDCBM14Bという比較的珍しい遺伝疾患の遺伝的メカニズムの理解を深めるのに役立ちます。このような知見は、将来の診断や治療法の開発に貢献する可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
