疾患概要
CDCBM14Aの特徴
遺伝的背景:
CDCBM14Aは、染色体16q21上のADGRG1遺伝子（604110）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。
臨床的特徴:
知的発達障害、全体的な発達遅延、運動遅延、言語発達不良。
早期発症の発作（しばしば局所性または非定型欠神）。
斜視、眼振、外斜視または内斜視。
軸索緊張低下および痙縮。
神経放射線学的所見:
両側前頭頭頂部の多形成。
前頭優位の大脳皮質の石畳奇形。
大脳皮質と白質の接合部のスカローピング。
脳室の拡大。
大脳皮質、脳幹、および小脳の低形成。
CDCBM14Bについて
CDCBM14B（615752）は、ADGRG1のシス制御領域のホモ接合体変異により引き起こされ、特に頭頂葉周囲の多毛症が特徴です。
CDCBMの遺伝的不均一性
CDCBMの症例は遺伝的に多様であり、さまざまな遺伝的変異によって引き起こされることが知られています。CDCBM1（614039）など他のタイプも存在します。
この疾患は、大脳皮質発達奇形の一種と分類され、脳の発達に重大な影響を及ぼします。症状の範囲と重さは個々の患者によって異なる可能性があり、総合的な診断と個別化された治療計画が必要です。CDCBM14Aの診断と管理は、遺伝学的評価、神経学的評価、および神経放射線学的評価を組み合わせて行われます。遺伝カウンセリングも患者と家族にとって重要な側面です。
Complex Cortical Dysplasia with Other Brain Malformations（CDCBM）の遺伝的不均一性
CDCBM2（615282）:染色体2q23上のKIF5C遺伝子（604593）の変異に起因。
CDCBM3（615411）:染色体5q12上のKIF2A遺伝子（602591）の変異に起因。
CDCBM4（615412）:染色体17q21上のTUBG1遺伝子（191135）の変異に起因。
CDCBM5（615763）:染色体6p25上のTUBB2A遺伝子（615101）の変異が原因。
CDCBM6（615771）:染色体6p21上のTUBB遺伝子（191130）の変異が原因。
CDCBM7（610031）:染色体6p25上のTUBB2B遺伝子（612850）の変異が原因。
CDCBM9（618174）:染色体2p12上のCTNNA2遺伝子（114025）の変異が原因。
CDCBM10（618677）:染色体19p13上のAPC2遺伝子（612034）の変異が原因。
CDCBM11（620156）:染色体14q32上のKIF26A遺伝子（613231）の変異が原因。
CDCBM12（620316）:染色体9q34上のCAMSAP1遺伝子（613774）の変異が原因。
CDCBM13（614563）:染色体14q32上のDYNC1H1遺伝子（600112）の変異に起因。
CDCBM14A（606854）およびCDCBM14B（615752）:染色体16q21上のADGRG1遺伝子（604110）の変異に起因。
CDCBM15（618737）:染色体10q26上のTUBGCP2遺伝子（617817）の変異に起因。
CDCBM8:以前は染色体22q11上のTUBA8遺伝子（605742.0001）の変異に関連していたが、後に染色体22q11上のSNAP29遺伝子（604202.0002）のホモ接合性変異がCDCBM8の原因であると考えられ、CEDNIK症候群（609528）と関連付けられた。
これらの遺伝子変異は、脳の発達における異常を引き起こし、CDCBMの各タイプに固有の臨床的特徴と神経放射線学的所見をもたらします。CDCBMの診断と管理には、詳細な遺伝学的、神経学的、および神経放射線学的評価が必要であり、遺伝カウンセリングも重要な側面となります。
臨床的特徴
Harbordら(1990):
7歳と10歳の姉妹で発達遅滞と非進行性の小脳失調症が見られました。
形態異常、代謝異常、染色体異常、出生前の環境毒素の所見は認められませんでした。
これまで記録されたことのない常染色体劣性遺伝の神経細胞移動障害を有していると考えられました。
Piaoら(2002):
常染色体劣性遺伝の両側前頭頭頂多脳回症(BFPP)を有するパレスチナの2血統を研究しました。
罹患者は発達遅滞と中等度の精神遅滞を示し、医学的に難治性の発作を起こしました。
Changら（2003）:
常染色体劣性両側前頭頭頂多脳回症を有する10血統19例を報告しました。
臨床的特徴として、運動発達遅延、認知発達遅延、内斜視、斜視、錐体徴候、発作が見られました。
Jansen and Andermann (2005):
多発性小脳症の臨床的、X線学的脳回特徴、および遺伝学について概説しました。
Piaoら(2005):
遺伝子解析によりBFPPが確認された血縁関係のない6家族を報告しました。
罹患者は、中等度から高度の精神遅滞、運動発達遅滞、痙攣、小脳失調、両側性視線障害などを示しました。
Parriniら(2009):
遺伝子解析によりCDCBM14Aが確認された、血縁関係のない3つの家系から4人の患者を報告しました。
発作型は、小児けいれん、強直、脱力、全般性強直間代、非定型欠神、再発性非けいれん性状態てんかんでした。
Luoら（2011）:
イエメン人の両親から生まれた6.5歳の男児を報告し、全身の発達遅延、筋緊張低下、強直間代発作を呈しました。
Santos-Silvaら（2015）:
5歳のポルトガル人男児で、重度の全体的発達遅滞、大頭症、外斜視、眼振の継続、弛緩性四肢麻痺などを示しました。
Zulfiqarら（2021年）:
パキスタンの大家族から5人のCDCBM14A患児を報告しました。
患者は全身の発達遅滞、知的発達障害、重度の言語遅滞を有していました。
Jhaら(2022):
血縁関係のない南インドの両親から生まれた8歳の男児を報告しました。
この男児は全身の発達遅延、重度の知的発達障害、欠語、社会的相互作用の障害などを有していました。
これらの研究は、神経発達障害の広範なスペクトルをカバーしており、疾患の理解を深めるのに貢献しています。
マッピング
Piaoら（2002）の研究:
パレスチナの2家系におけるBFPPの表現型を16q12.2-q21の遺伝子座にマッピングしました。
最小間隔は約17cMでした。
ゲノムワイド連鎖スクリーニングにより、両家族の罹患児で同一の遺伝子座が発見され、単一の疾患関連ハプロタイプが示されました。これは共通の創始者変異を示唆しています。
D16S514についてのプールされた2点lodスコアは3.98、多点lodスコアは4.57でした。
Changら（2003）の研究:
BFPPの10家系において、16q12-q21との連鎖を見出しました。
lodスコアは0.6から2.92の範囲でした。
血縁関係にある家系の罹患者は、連続する複数のマーカーでホモ接合体であり、共通の重複区間を共有していました。
これらの研究結果は、BFPPの遺伝的基盤の理解において重要な役割を果たしており、特定の遺伝子座の関与を明らかにしています。lodスコアの値は、特定の遺伝子マーカーが疾患と連鎖している確率を示すもので、これらのスコアが高いほど、そのマーカーと疾患との関連が強いことを示します。このような遺伝子座の特定は、将来の診断や治療法の開発に役立つ可能性があります。
遺伝
常染色体劣性遺伝の場合、両親は変異遺伝子の保因者であり、通常は病気の症状を示しません。しかし、両親が同じ劣性遺伝子の変異を持っている場合、子供がその変異を二つ受け継ぐ確率は四分の一（25%）となります。この場合、子供は病気を発症する可能性があります。
CDCBM14Aは、特定の遺伝子（この場合はADGRG1遺伝子）の劣性変異によって引き起こされると考えられています。Piaoらの研究は、この病気の遺伝的な基盤を理解する上で重要な情報を提供しており、診断、遺伝カウンセリング、治療計画の策定に役立つ可能性があります。遺伝的なリスクの評価と管理は、このような遺伝性疾患において非常に重要です。
分子遺伝学
Piaoら(2004):
様々な民族の12家族で、GPR56遺伝子のスプライス部位、フレームシフト、ミスセンス変異を同定しました。
すべてのミスセンス変異はGPR56の細胞外部分に影響を及ぼしました。
Luoら（2011）:
イエメン人の両親から生まれた6歳半の男児で、ADGRG1遺伝子のホモ接合ミスセンス変異（E496K）を同定しました。
罹患していない両親はヘテロ接合体で、常染色体劣性遺伝が確認されました。
HEK293細胞を用いた研究では、GPR56の分解切断は影響を受けず、GPR56(C)レベルの減少とグリコシル化の減少がみられました。
Santos-Silvaら（2015）:
ポルトガルの両親から生まれた5歳の男児で、ADGRG1遺伝子のホモ接合性のナンセンス変異（R271X）を同定しました。
罹患していない両親はヘテロ接合状態でした。
患者は温水てんかんを発症しました。
Zulfiqarら（2021）:
パキスタンの近親者家族からの5人の患者で、ADGRG1遺伝子にホモ接合性のフレームシフト変異を同定しました。
この変異はgnomADデータベースには存在しなかった。
Jhaら（2022）:
南インドの両親から生まれた8歳の男児で、ADGRG1遺伝子に複合ヘテロ接合性の変異を同定しました。
これらの研究は、BFPPとADGRG1遺伝子変異の関連を強く示唆しており、疾患の遺伝的基盤の理解に貢献しています。また、これらの変異の機能的な影響に関する研究は、病態メカニズムの理解や将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
