他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成13（CDCBM13）

DYNC1H1

他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成13（CDCBM13）は、14q32のDYNC1H1遺伝子（600112）におけるヘテロ接合性変異が原因で、知的発達の遅れを伴う広範な発達遅延を特徴とする常染色体優性遺伝性の神経発達障害です。 脳画像では、厚脳回などの皮質異形成を伴うさまざまな神経細胞移動障害が認められます。さらに、早期発症のてんかん発作や形態異常などのさまざまな症状がみられます。一部の患者では、異常歩行、反射低下、足部奇形などの末梢神経障害の徴候がみられることもあります（Willemsen ら、2012年およびPoirier ら、2013年の要約）。

CDCBMの遺伝子異質性に関する考察については、CDCBM1（614039）を参照してください。

Vissersら（2010年）は、発達遅延を伴う4歳の男児について報告しています。この男児は、生後6ヶ月で低緊張を示し、その後精神運動発達遅延が認められました。以下の特徴が報告されています。

● 特徴と症状:
– 軽度の奇形として、突出した額、斜頭症、眼瞼裂斜下、低緊張性顔貌がありました。
– 手足の形状としては、短く幅広い手および足が確認されました。
– 脳MRIは正常と報告されました。
– 両親に影響はありませんでした。

● 6歳時点の追跡調査（Willemsenら 2012年）:
– 低緊張、低反射、足先歩きを伴う幅広のよちよち歩きが見られました。
– 脳MRIの再評価では、前頭葉欠損症を伴う両側皮質形成異常と、限局性皮質異形成が示唆される領域が確認されました。

● 51歳女性の例（Willemsenら 2012年）:
– 重度の精神発達障害と歩行および言語能力の欠如が認められました。
– 身体的特徴として、低身長、小頭症、内反足、小さな手と足、短い足指が見られました。
– 頭蓋顔面の特徴には、短頭、突出した額、眼間解離、奥に埋まった目、下口唇反転を伴う広い口、下がった口角などが含まれました。
– 3歳で全身性発作を発症。
– その他の特徴として、脊柱後弯側弯症、痙性四肢麻痺、嚥下障害が見られました。
– 46歳時の脳CTスキャンでは、脳室の拡大と広いオペキュラー領域、単純で浅い溝のみを持つ皮質形成異常の兆候が確認されました。MRIスキャンは実施されていません。

Poirierら（2013年）は、知的発達が中程度から重度に障害された無関係な患者8例を報告しています。以下の特徴が見られました。

● 主な臨床症状:
– てんかん発作: 1例を除いて全員が早期発症のてんかん発作を経験。
– 小頭症: 3例。
– 痙性四肢麻痺: 3例が寝たきりの状態。
– 神経学的検査で「不器用」と診断された例が2例。
– 足の変形: 3例が軸索障害に一致する変形を呈していました。

● 脳のMRI所見:
– 主に後部厚脳回が確認され、一部の患者には前部多小脳回や結節性異所性が見られました。
– 異形基底核や脳梁、脳幹、小脳の低形成など、その他の脳異常も数人の患者で確認されました。

これらの症例は、発達遅延、てんかん発作、脳形成異常などが複雑に関連する神経発達障害の多様な臨床像を示しています。

CDCBM13と診断された患者の大半は、DYNC1H1遺伝子に新生変異が認められ、この疾患が散発的に発生しているという事実と一致しています。 軽度の表現型を示す1つの家族では、常染色体優性遺伝が認められました（Poirier et al., 2013）。

Vissersら（2010年）は、発達遅延を伴う患者に対して家族ベースのエクソームシークエンシングを実施し、1人の患者においてDYNC1H1遺伝子の新生ヘテロ接合性変異（H3822P; 600112.0002）を特定しました。

Willemsenら（2012年）も、51歳の女性において、DYNC1H1遺伝子の2つ目の新生ヘテロ接合性変異（E1518K; 600112.0003）を特定しました。この患者は、乳児期から重度の知的障害があり、歩行や会話ができませんでした。Willemsenらは、DYNC1H1がLIS1（601545）と相互作用し、LIS1のヘテロ接合性欠損が滑脳症1（607432）を引き起こすことを示唆しています。また、Dync1h1変異マウスが神経細胞の移動に欠陥を示すことを報告し、この変異の病原性を示す証拠を提示しました。さらに、2人の患者には末梢神経障害に一致する兆候があり、DYNC1H1変異が広範な神経学的表現型をもたらす可能性があるとしています。

Poirierら（2013年）は、大脳皮質発達異常を持つ無関係な患者8人において、DYNC1H1遺伝子に8つの異なる新生ヘテロ接合性変異（例: 600112.0007-600112.0009）を特定しました。最初の数人はエクソームシークエンシングによって特定されましたが、残りの患者はこの遺伝子の直接シークエンシングにより特定されました。in vitroの研究では、これらの変異タンパク質は微小管結合親和性が低下していることが示されました。ある家族では、母親と2人の子供がK3241Tバリアントを持ち、1人の子供は軽度の知的障害がありましたが、他の家族は認知能力が正常でした。このバリアントに対する機能研究は実施されていません。

Jamuarら（2014年）は、脳奇形を持つ患者158人のDNAサンプルに対してカスタマイズされたターゲットシークエンスを適用し、2人の患者にDYNC1H1遺伝子の変異を発見しました。別の研究でも2人の患者で新生変異が発見され、計4人の患者が後部優位の厚脳回やシルビウス溝周囲の皮質肥厚など、類似したMRI所見を示していました。1人は5歳でてんかん発作を発症し、精神発達障害と運動発達障害がありました。もう1人は構音障害と認知遅延を示していましたが、視力、聴力、頭囲は正常で、てんかん発作はありませんでした。

これらの研究は、DYNC1H1遺伝子変異が幅広い神経学的表現型をもたらし、複雑な神経発達障害の原因となることを示しています。

INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 13, FORMERLY; MRD13, FORMERLY
MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 13, FORMERLY
MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 13, WITH NEURONAL MIGRATION DEFECTS, FORMERLY

www.omim.org/entry/600112