疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
● TUBB3遺伝子の関連疾患
– TUBB3遺伝子の変異は、脳発達に重要な微小管タンパク質の一種であるβ-チュブリンに異常を引き起こし、複雑皮質異形成症1（CDCBM1）の発症に寄与します。これは、神経細胞の移動や皮質形成の異常により、知的発達遅延やその他の神経学的障害を引き起こす疾患です。
– また、TUBB3遺伝子の変異は、先天性外眼筋線維症3A型（CFEOM3A；600638）という、より軽度で異なる神経学的表現型を引き起こすこともあります。CFEOM3Aでは、主に眼球運動障害が見られますが、これはより限定された神経症状に留まり、脳全体の発達には大きな影響を与えません。
複雑皮質異形成を伴う他の脳奇形（CDCBM）は、神経細胞の異常な移動および軸索誘導の障害に起因する神経発達障害です。この疾患は、神経発達において重要な初期段階で、神経細胞が適切に移動できず、軸索の形成が乱れることで、脳の構造と機能に重大な影響を与えます。
● 臨床症状
CDCBMを持つ患者は、以下のような神経学的および身体的症状を示します：
– 軽度から重度の精神発達障害：知的能力の遅れや学習障害など、発達に関する問題が見られます。
– 斜視：目の筋肉の協調不全による眼球運動障害。
– 軸性低緊張：胴体の筋肉の低緊張により、姿勢を維持する能力が低下します。
– 痙性麻痺：筋肉が硬直し、自由に動かすことが難しくなる状態。
● 脳画像診断
脳画像検査では、以下のような異常が確認されます：
– 多小脳回（polymicrogyria）：脳の表面に通常よりも小さくて多くの脳回が形成される異常。
– 脳回形成不全（lissencephaly）：脳回がほとんど形成されず、脳表面が滑らかになる疾患。神経細胞の移動が正常に行われなかったことを示します。
これらの構造的異常は、神経機能に大きな影響を及ぼし、患者の運動機能や知的発達に重大な障害をもたらします。CDCBMは、異常な神経発達によって多くの脳機能が影響を受ける複雑な症候群です。
遺伝的不均一性
● CDCBMの遺伝的多様性
| CDCBM Type | Gene and Chromosome |
|---|---|
| CDCBM2（615282） | KIF5C遺伝子（2q23染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM3（615411） | KIF2A遺伝子（5q12染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM4（615412） | TUBG1遺伝子（17q21染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM5（615763） | TUBB2A遺伝子（6p25染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM7（610031） | TUBB2B遺伝子（6p25染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM9（618174） | CTNNA2遺伝子（2p12染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM10（618677） | CTNNA2遺伝子（2p12染色体上）の変異によって引き起こされます（重複している場合）。 |
| CDCBM11（620156） | APC2遺伝子（19p13染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM12（620316） | KIF26A遺伝子（14q32染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM13（614563） | DYNC1H1遺伝子（14q32染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM14A（606854）およびCDCBM14B（615752） | ADGRG1遺伝子（16q21染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
| CDCBM15（618737） | TUBGCP2遺伝子（10q26染色体上）の変異によって引き起こされます。 |
● CDCBM8に関する更新
CDCBM8という名称は、以前はTUBA8遺伝子（22q11染色体上）の変異に関連する表現型を指していました。しかし、その後、同じ22q11に位置するSNAP29遺伝子のホモ接合性変異が原因であることが判明し、この変異が疾患の主因である可能性が示唆されました。SNAP29遺伝子の変異は、CEDNIK症候群（609528）という疾患とも関連しています。
● 滑脳症との関連
複雑皮質異形成は、滑脳症（LIS1、607432）と重複する特徴を持ち、どちらもチューブリン遺伝子の変異に関連する可能性があります。これにより、脳の発達に重要な神経細胞の移動や分化に障害が生じ、脳構造に異常をもたらすことがあります。
これらの遺伝的多様性は、複雑皮質異形成とその他の脳奇形の原因となり、異なる遺伝子が複雑な神経発達過程に影響を及ぼしていることを示しています。
臨床的特徴
● 主な臨床的特徴:
– 軸性低緊張: 患者のうち1名を除いて全員に見られました。
– 痙性麻痺: 3名の患者が痙性両麻痺または四肢麻痺を呈しました。
– 眼の異常: 多くの患者に斜視および眼振が見られましたが、外眼筋麻痺や異常な眼底検査結果は確認されませんでした。
– てんかん発作: 2名の患者にてんかん発作が見られ、1名にのみ難治性発作がありました。
– 先天性拘縮や多発性神経障害: 認められませんでした。
● 脳画像検査の所見:
– 4名の患者に前頭葉優位の多小脳回（polymicrogyria）が見られ、5名には脳回崩壊と単純化が見られました。
– その他の脳奇形には、以下が含まれます:
– 被殻と尾状核の癒合を伴う異形成および肥大基底核（患者9人中8人）。
– 小脳虫部の異形成（患者9人中9人）。
– 脳幹の低形成（患者9人中8人）。
– 脳梁の低形成（患者9人中8人）。
– 軸索移動の欠陥: 皮質脊髄路の錐体線維の方向異常が認められました。
● 胎児の死後検査:
– 27週齢の胎児では、次のような特徴が確認されました:
– 重度の大脳基底核および小脳低形成、嗅球の欠損、視神経低形成を伴う微小脳梁形成症。
– 皮質板の乱れた房飾り様パターン、尾状核、被殻、淡蒼球の欠損、および視床の低形成。
– 皮質介在ニューロンの異常局在、脳梁線維の欠如、皮質脊髄路の欠如、および皮質内の異常な繊維束が認められました。これらは、神経細胞の移動および軸索誘導の欠陥と一致する所見です。
Fallet-Biancoら（2014年）は、CDCBM1がマイクロリッセンシフェラリー（小頭症）として現れた27週齢の胎児について報告しています（個人17）。
– 主な特徴として、薄い皮質板、散在性の異所性ニューロン、および嗅球の欠損が見られました。
– 他の特徴には、顆粒層の肥大、大脳基底核の低形成、脳梁の完全欠損、橋小脳の重度低形成、および視神経の低形成が確認されました。
これらの所見は、複雑性皮質異形成症候群（CDCBM）の多様な症状や脳奇形に関連する特徴を示しています。
遺伝
● 遺伝形式:
– 常染色体優性遺伝が見られた3家族のうち、1つの家族では特に興味深い遺伝パターンが報告されました。
– 重度の症状を示した少女が確認され、この少女はミスセンス変異のホモ接合であることが明らかになりました。これは、通常はヘテロ接合で発症する遺伝形式と異なります。
– 父親のDNAサンプルは利用できなかったため、父親の遺伝状態は不明でしたが、SNPアレイ検査により、この少女のTUBB3遺伝子の欠失は除外されました。
– この少女には、常染色体劣性遺伝と一致する高いレベルのホモ接合性が認められ、典型的な優性遺伝形式とは異なる遺伝パターンが疑われました。
この研究は、複雑性皮質異形成の発症において、常染色体優性遺伝および新生変異の両方が関与する可能性があることを示唆し、さらに、重度の表現型がホモ接合性ミスセンス変異によっても引き起こされることを示唆しています。
分子遺伝学
● in vitro 機能発現研究
これらの変異の多くについてのin vitro機能発現研究により、以下のようなことが明らかになりました：
– チューブリンのヘテロ二量体形成プロセスに障害を引き起こす。
– 微小管の安定性を損なうことが確認されました。
これらの機能障害は、神経細胞の移動や脳の発達における異常を引き起こし、複雑皮質異形成やその他の脳奇形の原因とされています。
● CDCBM1と関連する胎児例
Fallet-Biancoら（2014年）は、CDCBM1を伴う27週齢の胎児（個人17）において、マイクロリセニューロパチーが認められました。この胎児については、TUBB3遺伝子におけるヘテロ接合性ミスセンス変異（M388V; 602661.0010）が特定されました。
● 研究の未実施
– このM388Vバリアントに関する機能研究や患者細胞を用いた研究はまだ実施されていません。そのため、この変異の具体的な機能的影響については不明です。しかし、これまでのTUBB3変異が微小管形成や安定性に与える影響を考えると、この変異も類似した病理的メカニズムを持つ可能性が示唆されています。
この研究は、TUBB3遺伝子の変異が神経発達に深刻な影響を及ぼし、複雑皮質異形成症候群の一因となることを示しています。
