Bohring-Opitz症候群 – 遺伝子疾患情報 | 症状・原因・診断基準

BOHRING-OPITZ SYNDROME; BOPS
Bohring-Opitz症候群　ボーリング・オピッツ症候群 605039 AD　3　

Bohring-Opitz症候群（BOPS）は、染色体20q11.21に位置するASXL1遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる稀な遺伝性多発奇形症候群です。この疾患は、C様症候群（C-like syndrome）やOpitz三角頭蓋様症候群としても知られており、重篤な子宮内胎児発育遅延、摂食困難、極度の知的発達障害、三角頭蓋、および特徴的な肢位異常を主要な特徴とします。

ASXL1遺伝子は、クロマチンリモデリング複合体の重要な構成要素であり、転写制御とエピジェネティック制御において中枢的な役割を果たしています。特に、HOX遺伝子の発現制御に深く関与しており、体軸形成や器官発生において不可欠な機能を担っています。ASXL1蛋白質は、Polycomb抑制複合体2（PRC2）およびTRITHORAX（TRX）複合体と相互作用し、ヒストン修飾を通じて遺伝子発現の活性化と抑制の両方を制御します。

本症候群の病因は、ASXL1遺伝子の機能喪失型変異により、クロマチンの構造と機能に広範囲な異常が生じることに起因します。これにより、発生初期段階から組織分化や器官形成に必要な遺伝子発現プログラムが破綻し、多システムにわたる先天奇形と機能異常が生じます。近年の研究により、ASXL1変異は神経発達において特に重要な役割を果たすことが明らかになっており、本症候群における重篤な知的発達障害の分子メカニズムの理解が進んでいます。

Bohring-Opitz症候群は、その特徴的な臨床像から1999年にBohring らによって初めて報告され、2011年にHoischen らによってASXL1遺伝子変異が原因として同定されました。この発見により、エピジェネティック制御の異常が先天奇形症候群の原因となることが明確に示され、ヒト発生学と疾患病態の理解に重要な知見を提供しています。

本症候群の発症頻度は極めて稀であり、世界中で100例程度の報告にとどまっています。しかし、次世代シーケンス技術の普及により、診断される症例数は増加傾向にあります。大部分の症例は散発性（新生変異による）であり、家族歴を有する症例は極めて限られています。

OMIM ID: 605039

主要疾患名:
BOHRING-OPITZ SYNDROME; BOPS

別名・同義語:

• BOS
• C-LIKE SYNDROME（C様症候群）
• OPITZ TRIGONOCEPHALY-LIKE SYNDROME（Opitz三角頭蓋様症候群）
• BOHRING SYNDROME（ボーリング症候群）
• ボーリング・オピッツ症候群
• C-like syndrome

これらの別名は、疾患の発見と分類の歴史的経緯を反映しています。当初はOpitz三角頭蓋症候群（C症候群）の重症型として認識されていましたが、分子遺伝学的解析により独立した疾患単位として確立されました。

Bohring-Opitz症候群は主にASXL1遺伝子（612990）の変異によって引き起こされますが、類似の臨床像を呈する他の疾患との鑑別が重要です。

特に、Opitz三角頭蓋症候群（C症候群; 211750）は染色体3q13に位置するCD96遺伝子（606037）の変異によって引き起こされ、Bohring-Opitz症候群と類似した表現型を示すことがあります。しかし、子宮内発育遅延、口唇口蓋裂、眼球突出、上肢屈曲変形などの特徴により両者は区別されます。

また、近年の研究により、ASXL1と機能的に関連する他の遺伝子（ASXL2、ASXL3）の変異も類似した表現型を引き起こすことが報告されており、ASXLファミリー遺伝子群の機能的冗長性と特異性について理解が深まっています。

Bohring-Opitz症候群は、多システムにわたる先天奇形と機能異常を特徴とする重篤な遺伝性疾患です。ASXL1遺伝子の機能喪失により、発生期のクロマチン制御が破綻し、組織分化と器官形成に広範囲な異常が生じることで、以下のような多様な臨床症状が現れます。

頭蓋顔面異常

本症候群の最も特徴的な所見の一つは三角頭蓋（trigonocephaly）であり、前頭縫合の早期癒合により前頭部が三角形状を呈します。小頭症も高頻度で認められ、重篤な知的発達障害と関連します。顔面の特徴として、前頭部の膨隆、顔面血管腫（nevus flammeus）、眼球突出（exophthalmos）、眼間開離、上向きの眼瞼裂、鼻梁陥凹、前鼻孔開大、高口蓋、小顎症などが見られます。

成長発達異常

重篤な子宮内胎児発育遅延（IUGR）が特徴的であり、出生時から著明な低体重と低身長を示します。生後も摂食困難と成長障害が持続し、多くの症例で経管栄養が必要となります。極度の筋緊張低下により、運動発達の遅延が顕著です。

特徴的な肢位異常

本症候群に特有の肢位として、肩関節の外転・外旋、肘関節と手関節の屈曲、手関節と中手指節関節の尺側偏位を呈します。この独特な姿勢は「BOPSポーズ」として知られ、診断の重要な手がかりとなります。また、橈骨頭脱臼、関節拘縮、指趾の変形も高頻度で見られます。

神経学的異常

重篤な知的発達障害が全例に認められ、多くは重度から最重度の範囲です。てんかん発作は約半数の症例で見られ、多様な発作型を示します。脳MRI検査では、側脳室拡大、脳梁低形成、白質の髄鞘化遅延、皮質形成異常などの構造異常が観察されます。近年の研究により、ASXL1変異が神経細胞の分化と成熟に及ぼす影響が詳細に解析されています。

眼科的異常

重度の近視、網膜異常、視神経萎縮が高頻度で認められます。眼球突出は特徴的な所見であり、眼窩の発育異常と関連します。一部の症例では先天性緑内障や白内障も報告されています。

その他の合併症

• 横隔膜ヘルニア – 重篤な呼吸障害の原因となることがある
• 心血管異常 – 先天性心疾患、心房中隔欠損など
• 泌尿生殖器異常 – 停留精巣、腎奇形
• 消化器異常 – 胃食道逆流、便秘
• 多毛症 – 特に顔面と体幹部
• 免疫機能異常 – 反復感染のリスク増加
• 聴力障害 – 感音性または伝音性難聴

表現型の可変性

Leon et al.（2020）により報告された軽症例では、典型的な顔貌の特徴は有するものの、摂食困難、異常肢位、重篤な知的発達障害、小頭症、三角頭蓋を欠き、自閉スペクトラム症の診断を受けていました。このような軽症例の存在は、ASXL1変異による表現型スペクトラムの幅広さを示しており、遺伝子型と表現型の相関関係に関する研究が進められています。

生命予後

本症候群の生命予後は重篤な合併症により不良とされており、特に呼吸器合併症、摂食困難、反復感染が主要な死因となります。しかし、適切な医療管理により成人期まで生存する症例も報告されており、包括的なケアの重要性が強調されています。

Bohring-Opitz症候群の分子遺伝学的研究は、2011年のHoischen らによる画期的な発見以降、急速に進展しています。ASXL1遺伝子の機能とその変異による病態メカニズムの理解が深まることで、エピジェネティック制御異常による先天奇形症候群の分子基盤が明らかになってきました。

ASXL1遺伝子の構造と機能

ASXL1（Additional sex combs like 1）遺伝子は、染色体20q11.21に位置し、13のエクソンから構成される1541アミノ酸をコードします。この遺伝子産物は、ショウジョウバエのAdditional sex combsタンパク質のヒトホモログであり、Polycomb群タンパク質とTrithorax群タンパク質の両方と相互作用する多機能転写制御因子です。

ASXL1タンパク質は、ASX homology（ASXH）ドメイン、plant homeodomain（PHD）フィンガー、およびC末端領域を含む複数の機能ドメインを有しています。これらのドメインを通じて、ASXL1はPRC2複合体の構成要素であるEZH2やSUZ12と結合し、ヒストンH3K27の三重メチル化による転写抑制に関与します。

初期の分子遺伝学的発見

Hoischen et al.（2011）は、全エクソーム解析により13名のBohring-Opitz症候群患者のうち7名で、ASXL1遺伝子の新生ヘテロ接合性ナンセンス変異または切断変異を同定しました。これらの変異はすべてde novo変異であり、機能喪失メカニズムを示唆していました。同定された変異には、612990.0001から612990.0005までの複数のナンセンス変異が含まれています。

Magini et al.（2012）は、追加の2名の患者でASXL1遺伝子の新たなde novo切断変異（612990.0006および612990.0007）を同定し、ASXL1変異とBohring-Opitz症候群の因果関係をさらに強固にしました。

変異スペクトラムと機能的影響

Bohring-Opitz症候群で同定されるASXL1変異の大部分は、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライシング変異などの機能喪失型変異です。これらの変異により、正常なASXL1タンパク質の産生が阻害され、クロマチンリモデリング機能に重篤な障害が生じます。

Leon et al.（2020）は、軽症のBohring-Opitz症候群患者でASXL1遺伝子のde novoスプライシング変異（612990.0008）を同定し、変異の種類と表現型の重症度との関連性を示しました。この発見は、ASXL1変異による機能的影響の程度が臨床症状の多様性に寄与することを示唆しています。

HOX遺伝子制御への影響

ASXL1は、発生過程において体軸形成に重要なHOX遺伝子群の発現制御に中枢的な役割を果たします。正常なASXL1機能の喪失により、HOXクラスター遺伝子の発現パターンに異常が生じ、前後軸および近遠軸の形成に影響を及ぼします。これが、Bohring-Opitz症候群で観察される多様な発達異常の分子基盤となっています。

エピジェネティック制御の破綻

近年の研究により、ASXL1変異はヒストン修飾酵素複合体の機能に広範囲な影響を及ぼすことが明らかになっています。特に、H3K27me3による転写抑制とH3K4me3による転写活性化のバランスが破綻し、細胞分化と器官発生に必要な遺伝子発現プログラムに異常が生じます。

神経発達への特異的影響

ASXL1は、神経系の発達において特に重要な役割を果たしており、その機能喪失は神経前駆細胞の増殖と分化、神経細胞の移動、シナプス形成に深刻な影響を及ぼします。これらの分子メカニズムの解明により、Bohring-Opitz症候群における重篤な知的発達障害の病態が分子レベルで理解されるようになりました。

これらの分子遺伝学的知見は、Bohring-Opitz症候群の正確な診断と遺伝カウンセリングの基盤を提供し、将来的な治療法開発への道筋を示しています。

Bohring-Opitz症候群は理論的には常染色体優性遺伝形式を示しますが、実際の症例の大部分は散発性（孤発性）です。Hoischen et al.（2011）およびMagini et al.（2012）により同定されたASXL1遺伝子変異は、すべてde novo（新生）変異でした。

散発性発症の特徴

報告されている症例のほぼ全例が散発性であり、両親には変異が認められません。これは、ASXL1遺伝子の機能喪失変異が胚発生に致命的な影響を及ぼすため、変異を有する個体の多くが生殖年齢に達する前に死亡することと関連している可能性があります。

例外的な家族例

Greenhalgh et al.（2003）は、兄妹でBohring-Opitz症候群を発症した症例を報告し、常染色体劣性遺伝の可能性を示唆しました。しかし、分子遺伝学的解析が行われていないため、これらの症例が真のBohring-Opitz症候群（ASXL1変異による）であるかは不明です。

遺伝カウンセリングにおける考慮事項

散発例では、理論的には再発リスクは低いとされますが、生殖細胞モザイクの可能性も考慮する必要があります。また、父親の加齢とde novo変異のリスク増加との関連も報告されており、遺伝カウンセリングにおいて重要な情報となります。

患児が生殖年齢に達した場合、理論的には50%の確率で変異を次世代に伝達する可能性がありますが、実際には本症候群の重篤な表現型により、多くの患者が生殖能力を有しないとされています。

Bohring-Opitz症候群の診断は、特徴的な臨床所見の組み合わせと分子遺伝学的検査によって確定されます。Magini et al.（2012）により提案された診断基準に基づき、以下の所見が重要な診断の手がかりとなります。

主要診断基準

以下の特徴的な所見の組み合わせにより診断が疑われます：

• 小頭症および三角頭蓋
• 口蓋異常（高口蓋、口蓋裂）
• 眼球突出と眼窩上縁の低形成
• 上向きの眼瞼裂
• 鼻梁陥凹と前鼻孔開大
• 顔面血管腫（nevus flammeus）
• 低位耳介と後方回転耳介
• 成長障害と発達遅延
• 重篤な発達遅延

特徴的な肢位異常（BOPSポーズ）

本症候群に特有の肢位として以下が認められます：

• 肩関節の外転および/または内転
• 肘関節と手関節の屈曲
• 手関節と中手指節関節における尺側偏位

この独特な姿勢は「BOPSポーズ」として知られ、診断において極めて重要な所見です。

補助的診断所見

診断を支持する追加的な所見として：

• 子宮内胎児発育遅延（IUGR）
• 摂食困難と成長障害
• 筋緊張低下
• 橈骨頭脱臼
• 関節拘縮
• 多毛症
• てんかん発作
• 視覚異常（重度近視、網膜異常）
• 聴力障害
• 横隔膜ヘルニア

画像診断所見

脳MRI検査では以下の異常が観察されることがあります：

• 側脳室拡大
• 脳梁低形成または欠損
• 脳室周囲白質の髄鞘化遅延
• 皮質形成異常
• 小脳低形成

分子遺伝学的診断

確定診断には、ASXL1遺伝子の変異解析が必要です。以下の変異タイプが検索されます：

• ナンセンス変異
• フレームシフト変異
• スプライシング変異
• 大きな欠失・重複

全エクソーム解析や全ゲノム解析により、de novo変異の同定精度が向上しており、確定診断率の改善が期待されています。

鑑別診断

以下の疾患との鑑別が重要です：

• Opitz三角頭蓋症候群（C症候群） – CD96遺伝子変異による
• Cornelia de Lange症候群
• Brachmann-de Lange症候群
• その他の三角頭蓋を呈する症候群
• ASXL1関連疾患スペクトラム

診断における留意点

Leon et al.（2020）の軽症例報告により、典型的な診断基準を満たさない軽症例の存在も認識されており、臨床的多様性を考慮した診断アプローチが重要です。また、表現型スペクトラムの拡大に伴い、診断基準の見直しも検討されています。

Bohring-Opitz症候群に対する根本的な治療法は現在のところ存在しませんが、多職種連携による包括的な対症療法と支持療法により、患者の生活の質の向上と合併症の予防を図ることができます。

発達支援と療育

重篤な発達遅延に対して、早期からの集中的な療育プログラムが重要です。理学療法、作業療法、言語聴覚療法を組み合わせた個別の発達支援計画を策定し、患者の能力に応じた介入を行います。近年の研究により、神経可塑性を利用した早期介入の有効性が示されており、可能な限り早期からの集中的なリハビリテーションが推奨されています。

栄養管理と摂食支援

摂食困難と成長障害に対しては、経管栄養（鼻胃管や胃瘻）による栄養管理が必要となることが多く、栄養士との連携により個別の栄養計画を策定します。嚥下機能評価に基づいた摂食訓練や、安全な経口摂取のための食事形態の調整も重要です。

整形外科的治療

特徴的な肢位異常（BOPSポーズ）や関節拘縮に対しては、理学療法による関節可動域訓練、装具療法、必要に応じて外科的介入を検討します。橈骨頭脱臼や側弯症などの骨格異常についても、整形外科専門医による継続的な管理が必要です。

てんかん治療

てんかん発作に対しては、発作型に応じた抗てんかん薬による治療を行います。難治性てんかんの場合は、ケトン食療法や迷走神経刺激療法などの代替治療法も検討されます。

眼科的管理

重度近視、網膜異常、視神経萎縮に対する定期的な眼科検査と適切な矯正治療が必要です。早期からの視覚刺激訓練や低視力者向けの支援機器の導入も検討されます。

呼吸管理

横隔膜ヘルニアや胸郭変形による呼吸障害に対しては、呼吸理学療法、必要に応じて非侵襲的陽圧換気（NIPPV）や気管切開による人工呼吸管理を行います。呼吸器感染症の予防も重要な管理項目です。

新たな治療戦略の研究

分子病態の解明により、エピジェネティック治療薬の開発が進められています。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）やEZH2阻害剤などのエピジェネティック制御薬が、ASXL1機能異常の代償療法として期待されており、臨床応用に向けた研究が進行中です。

遺伝カウンセリングとファミリーサポート

患者家族に対する遺伝カウンセリング、心理的サポート、社会資源の紹介なども重要な治療の一環です。患者会やサポートグループとの連携により、長期的な療育支援体制を構築することが推奨されます。

定期的なモニタリング

成長発達、神経学的状態、骨格系異常、心血管系、腎機能などの定期的な評価により、早期の合併症発見と適切な介入を行います。多職種チーム（小児科医、神経科医、整形外科医、眼科医、栄養士、理学療法士など）による包括的なケアが不可欠です。

www.omim.org/entry/605039

主要文献:

• Hoischen, A., et al. De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome. Nature Genet. 43: 729-731, 2011. www.nature.com/articles/ng.868
• Magini, P., et al. Two novel patients with Bohring-Opitz syndrome caused by de novo ASXL1 mutations. Am. J. Med. Genet. 158A: 917-921, 2012.
• Leon, E., et al. Extending the phenotypic spectrum of Bohring-Opitz syndrome: mild case confirmed by functional studies. Am. J. Med. Genet. 182A: 201-204, 2020.
• Bohring, A., et al. Severe end of Opitz trigonocephaly (C) syndrome or new syndrome? Am. J. Med. Genet. 85: 438-446, 1999.